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美国加速研发:四种最具潜力的SARS-CoV-2靶向新药

随着COVID-19流感大流行造成的死亡人数不断增加,世界各地的科学家继续努力开发针对这种高度传染性呼吸道病毒的有效治疗方法和疫苗。

南佛罗里达健康大学(USF Health)医学院的科学家最近与亚利桑那大学药剂学学院的同事合作,确定了几种现有的化合物,这些化合物可以阻止在实验室培养的人类SARS-CoV-2复制。这些抑制剂都显示出与病毒的增殖能力至关重要的一种病毒蛋白之间强有力的化学和结构相互作用。

这项发现发表在《Cell Research》杂志上。

最有希望的候选药物包括FDA批准的丙型肝炎药物boceprevir和一种被称为GC-376的兽医抗病毒药物,它们目标都是SARS-CoV-2的主要蛋白酶(Mpro),这种酶可以从病毒侵入人体细胞时产生的长链中切断蛋白质,没有Mpro,病毒就不能复制和感染新的细胞。这种酶已经证实是SARS和MERS的抗病毒药物靶点,两者在基因上都与SARS-CoV-2相似。

“由于像COVID-19这样的传染病的迅速出现,我们没有时间从头开始研发新的抗病毒药物,”分子医学健康副教授、论文的合著者Yu Chen博士说。“很多好的候选药物可作为一个起点,有了像我们这样的研究结果和现有的技术,我们可以帮助更快地设计出更好的(重新调整用途的)药物。”

在大流行之前,Chen博士运用他在基于结构的药物设计方面的专业知识,帮助开发出针对某些常见抗生素(如青霉素)产生耐药性的细菌酶的抑制剂(药物化合物)。现在,他的实验室将其先进技术,包括X射线晶体学和分子对接,集中在寻找阻止SARS-CoV-2的方法上。

Chen博士说,Mpro是针对COVID-19的药物开发的一个有吸引力的目标,因为这种酶在冠状病毒的生命周期中起着至关重要的作用,而且人类也没有类似的蛋白酶。他解释说,由于人们没有这种酶,针对这种蛋白质的药物不太可能引起副作用。

亚利桑那大学USF健康小组确定的四种主要候选药物是对抗COVID-19的最佳(最有效和最特异)药物。

Boceprevir是一种治疗丙型肝炎的药物,是四种化合物中唯一一个已获得FDA批准的。Chen博士说,它的有效剂量、安全性、配方以及人体如何处理药物(药代动力学)都已为人所知,这将大大加快boceprevir进行COVID-19临床试验所需的步骤。

GC-376,一种用于猫的致命冠状病毒毒株的研究型兽药,该病毒可导致猫感染性腹膜炎。Chen博士说,在生化试验中,这种药剂是Mpro酶最有效的抑制剂,但在人体试验开始之前,还需要在SARS-CoV-2的动物模型中进行试验。Chen博士和他的博士生Michael Sacco测定了GC-376与Mpro结合的X射线晶体结构,并用三维计算机模拟技术表征了该化合物与病毒酶的分子相互作用。

过去研究的用于癌症、神经退行性疾病等病症的半胱氨酸抑制剂,钙蛋白酶抑制剂II和XII,也显示出很强的抗病毒活性。研究人员报告说,它们同时抑制Mpro和calpain/cathepsin蛋白酶的能力表明,这些化合物可能包括抑制耐药性的额外好处。

Chen博士说,这四种化合物都优于其他Mpro抑制剂,这些抑制剂先前被认为适合临床评估治疗SARS-CoV-2。

“一种有前途的候选药物是杀死或破坏病毒而不破坏健康细胞,它应该非常适合病毒蛋白受体独特的“结合袋”形状,”Chen博士说。“GC-376在符合(补充)靶向Mpro酶结合位点的形状方面尤其有效。用锁(捆绑袋或受体)和钥匙(药物)相类比,GC-376是迄今为止最适合或最紧的钥匙。我们的模型显示了,当抑制剂与SARS-CoV-2主要蛋白酶表面的活性部位结合时,它是如何模拟原始肽底物的。”

这种抑制剂并不像通常的底物那样促进病毒酶的活性,而是显著降低帮助SARS-CoV-2自我复制的酶的活性。

可视化抗病毒化合物和病毒蛋白之间的三维相互作用可以更清楚地了解Mpro复合物的工作原理。研究人员致力于通过调整现有的冠状病毒候选药物以提高其稳定性和性能,从而更快地将靶向抗病毒治疗应用于一线。

原文检索:Boceprevir, GC-376, and calpain inhibitors II, XII inhibit SARS-CoV-2 viral replication by targeting the viral main protease


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