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发现98%基因组中的隐藏癌基因

《Nature Genetics》杂志详细介绍了这种称为Cis表达或cis-X的方法,这是一种创新的分析方法,在患者肿瘤的调控非编码DNA中识别新的致病性变体和由这种变体激活的癌基因。cis-X通过识别肿瘤RNA的异常表达发挥作用。研究人员分析了白血病和实体瘤,并证明了这种方法的有效性。

不编码基因的非编码DNA占人类基因组的98%。越来越多的证据表明,超过80%的非编码基因组是功能性的,可能调节基因表达。大量人群研究已经确定了非编码DNA中与癌症风险升高相关的变异。但是,在肿瘤基因组中,只有少量的非编码变异导致了肿瘤的发生。发现这些变异需要对大量肿瘤样本进行全基因组测序分析。

“cis-X是一个根本性的改变,现有的方法需要数千个肿瘤样本,只识别反复发生的非编码变体,”St.Jude计算生物学系主任Jinghui Zhang博士说。她和上海儿童医学中心的Yu Liu博士是本文的通讯作者。刘博士也是第一作者。

“通过使用异常的基因转录来揭示非编码变体的功能,我们开发了cis-X,从而能够在单个肿瘤基因组中发现驱动癌症的非编码变体,”张博士说。“识别导致癌基因失调的变异可以将精确医学的范围扩大到非编码区域,以确定抑制肿瘤中异常激活癌基因的治疗方案。”

cis-X的灵感来源于2014年Dana Farber癌症研究所的Thomas Look医学博士及其同事的一篇科学论文。Look也是这篇论文的合著者。Look的研究小组在细胞系中发现了导致癌基因(TAL1)异常激活导致T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)的非编码DNA变体。这项研究促使张博士继续她长期以来的兴趣,即研究基因每个拷贝的表达变化。

cis-X通过两种方式寻找表达改变的基因。研究人员利用全基因组和RNA测序来寻找只在一条染色体上表达并在异常高水平表达的基因。

“当分析等位基因之间基因表达的不平衡时,可能会产生噪音,”刘博士说。“这项分析使用了一种新颖的数学模型,使cis-X成为一种强大的发现工具。”

然后cis-X通过在3D基因组结构中寻找非编码DNA调控区域的变化来寻找异常表达的原因。“这种方法模仿了变种在活细胞中的工作方式。这些变化包括染色体重排和点突变等变化。

“如果不确定非编码变体,我们可能无法全面了解导致癌症的原因。”

研究人员使用cis-X分析了13例T-ALL患者的癌症基因组,这些数据是由圣裘德和上海儿童医学中心合作收集的。该算法识别已知和新的癌基因激活非编码变体,以及可能的新的T-ALL癌基因PRLR。

研究人员还表明,这种方法在成人和儿童实体瘤中有效,包括神经母细胞瘤。实体瘤对分析提出了更大的挑战。与白血病不同的是,实体瘤分布在肿瘤内的染色体数目往往不均匀。

“cis-X为研究非编码变体在癌症中的功能作用提供了一种强有力的新方法,这可能会扩大精确药物治疗由此类变体引起的癌症的范围,”张博士说。

cis-X软件现在通过GitHub软件库、St.Jude云和博士的实验室页面免费向研究人员开放。

原文 检索:Discovery of regulatory noncoding variants in individual cancer genomes by using cis-X


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