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氧化代谢(而非糖酵解)水平高才是致癌关键

在全球范围内,癌症是第二大死因——仅在2018年,它就夺去了大约960万人的生命。癌症的发展是极其复杂的,并且是由各种因素相互作用控制的——直到最近,人们才清楚地发现,大多数人类癌症,如宫颈癌、胃肠道癌和乳腺癌等,都是源于不受调控的成体干细胞。

这些成体干细胞存在于我们的许多器官中,它们提供持续供应的细胞来替代衰老和死亡的细胞。在科学界,包括IMBA的Knoblich实验室,确定这些发育严格调控的干细胞如何摆脱其调控的机制是一个重要的课题。

肿瘤发生过程中的一个关键步骤是驱动肿瘤细胞发生的机制,它触发了它们成为肿瘤细胞的命运。迄今为止,它们主要是通过研究肿瘤抑制基因MYC、p53或KRAS,在基因调控水平上进行研究。肿瘤细胞内的代谢变化是一个众所周知的特征,但这些变化是肿瘤细胞永生化的结果还是原因尚不清楚,因此Knoblich团队最近发表的一篇文章的重点就是这些变化。

研究人员选择果蝇作为肿瘤模型,以果蝇为模型发现肿瘤抑制基因突变可以追溯到20世纪70年代。从这个简单的模型中获得的经验可以作为一个强有力的工具作为基础人类基因的进一步研究。在果蝇中,科学家们观察到了肿瘤始发细胞长生不老的确切时间点,并通过基因控制了这一过程——哺乳动物的肿瘤由于其高度复杂性而不容易完成这一壮举。

“我们使用果蝇神经干细胞(NSCs)肿瘤模型,由著名的肿瘤抑制因子Brat诱导。利用这个模型,我们研究了代谢是否在肿瘤细胞永生化中起着积极的作用。我们在果蝇中的发现将被用作后续人类细胞研究的基础,并为人类癌症的机理研究奠定基础,”课题组组长Jürgen Knoblich解释道。

事实上,研究人员发现Brat肿瘤具有高度氧化性,与正常大脑相比,其耗氧量更高。这是一个令人惊讶的发现,因为糖酵解曾被认为是主流。

另一个令人兴奋的发现,来自Knoblich团队的科学家发现氧化代谢在肿瘤细胞永生化过程中起着关键作用。“我们注意到在肿瘤发生过程中,线粒体膜融合。线粒体形态的这种剧烈变化导致氧化磷酸化效率的提高,这也解释了为什么我们发现NAD+和NADH水平增加,这是生物能量学中的两个关键分子,”Knoblich实验室博士后、该研究的第一作者François Bonnay解释道。

通过进一步的实验,科学家们发现果蝇大脑中确实是线粒体融合介导的氧化磷酸化和NADH/NAD+代谢的增加,这是肿瘤始发细胞长生不老的必要条件。

“我们的发现颠覆了以前关于这些肿瘤生物学的概念,并提出了一系列令人兴奋的后续问题,包括我们刚刚在果蝇身上发现的机制是否也适用于哺乳动物肿瘤。我们还将努力回答的问题是,NADH/NAD+代谢究竟是如何促进肿瘤细胞永生化的,它是通过信号传递还是通过表观遗传变化来实现的?我们很高兴在这一领域推进我们的工作”,Knoblich说。

原文检索:Oxidative metabolism drives immortalization of neural stem cells during tumorigenesis, François Bonnay, Ana Veloso et al., Cell, 2020.


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