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寻找免疫调节的缺失环节:细胞类型很重要

宾州大学兽医学院病理生物学副教授De'Broski Herbert说:“我的实验室从一开始就一直坚持认为寄生虫以非常有趣的方式操纵宿主来维持它们的生存。SARS-CoV-2并不在乎在体内停留很长时间,因为它很容易传播。虫子不容易传播,所以它们必须想办法坚持下去。”

他的研究揭示了一种重要的免疫信号分子,细胞因子IL-33,不仅在寄生虫感染中很重要,而且在哮喘、肥胖症和湿疹等一系列其他健康状况中也很重要。

发表在《Science Immunology》上的一项新研究,Herbert和他的同事们提出了一些见解,解释了IL-33如何既能帮助机体抵御寄生虫感染,又能抑制疾病中的慢性炎症,而这些疾病的免疫系统被不适当地激活并导致有害的病理学。一个关键的发现是IL-33的活性取决于释放它的细胞类型。

“自从两个大的基因组关联研究表明IL-33及其受体参与哮喘发病机制以来,很多人都对IL-33感兴趣,”Herbert说其他的研究人员从感染的角度来研究这个问题,而其他的研究人员则从大脑和发育的角度来研究这个问题。每个人都知道这种蛋白质存在于细胞核中,但是没有人知道它是如何从细胞中出来完成所有这些事情的。

“我对这项工作感到兴奋,因为我们不仅在一种没有人预料到的细胞类型中发现了这种细胞因子,而且我们还提出了一种没有人预料到它如何产生的机制。”

白介素-33一直是专注于2型免疫反应的免疫学家的主要兴趣所谓的,通常与寄生虫感染或哮喘和过敏有关。在寄生虫方面,研究人员知道IL-33在某种程度上起到了“唤醒”免疫系统的作用。在小鼠模型中,缺乏IL-33的动物比未感染IL-33的动物持续感染蠕虫的时间要长得多。

为了找出释放IL-33信号分子的细胞类型是否重要,Herbert和他的同事使用了一种特殊的小鼠模型,在这个模型中,只有髓样抗原呈递细胞(免疫细胞)或上皮细胞(位于粘膜表面的细胞)不能释放IL-33。

Herbert说:“毫无疑问,我们发现,当缺乏髓源性IL-33的动物感染钩虫时,它们会很快消灭这些钩虫。然而,在上皮细胞中缺乏IL-33的小鼠不能轻易清除感染。同样的结果在另一种啮齿类动物模型的蛔虫感染中也得到了证实。”

树突状细胞是一种髓样抗原呈递细胞,能够产生IL-33,进一步的实验表明,这些细胞产生的细胞因子支持一个特定的调节性T细胞群(Tregs),“这些细胞的全部目的是抑制免疫反应,” Herbert说。

现在,研究人员了解到树突状细胞是支持Tregs的关键,因此他们想了解树突状细胞是如何传递IL-33的。研究小组从有和没有IL-33的小鼠中筛选出树突状细胞,鉴定出一种叫做穿孔素2(perforin-2)的蛋白质在缺乏IL-33的髓系细胞中被抑制表达。

穿孔素-2,顾名思义,在细胞膜上形成一个孔允许蛋白质进出。这一发现对研究人员来说完全有意义,它解释了树突状细胞是如何促进IL-33释放到组织中与Tregs相互作用的。当Herbert和他的同事实验性地从树突状细胞中去除穿孔素-2后,他们发现了Treg生长的缺失。

为了将动物模型和实验室培养皿中的发现与人类联系起来,研究小组在从慢性鼻窦炎患者身上切除的息肉细胞的质膜上发现了穿孔素-2,这表明这一发现的意义延伸到了人类健康领域。

“这是免疫学中的一个缺失环节,”Herbert说。“它为理解这种细胞因子如何参与肥胖、炎症性肠病、克罗恩病、哮喘和发育开辟了一个全新的方向。”

原文检索:Cellular context of IL-33 expression dictates impact on anti-helminth immunity


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