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Nature发布逆转衰老的重要发现:大脑衰老的免疫驱动力

生物学家长期以来一直认为减少炎症可以延缓衰老过程,延缓与年龄相关疾病的发作,例如心脏病,阿茨海默病,癌症和身体虚弱,甚至可以阻止几乎每个人都发生的智力丧失。

然而,究竟是什么导致免疫系统的特定细胞发生炎症性失控,这一问题尚无明确的答案。

现在,来自斯坦福大学的研究人员找到了一个答案:如果他们在老年小鼠和人类细胞培养物中的发现适用于人类,那么也许就预示着可以通过药物管理的方式恢复老年人的智力。

这一研究发现公布在1月21日Nature杂志上,研究人员发现一组称为髓系细胞(myeloid cell,也译为髓样细胞)的免疫细胞在其中扮演了关键角色。文章作者为Katrin Andreasson博士和Paras Minhas。

髓系细胞出现在大脑,循环系统和人体外围组织中,这类细胞即是士兵,又是公园护林员。当不与传染性入侵者作斗争时,它们忙于清理碎片,例如死细胞和聚集的蛋白质团块;或者向其他细胞提供营养;同时也充当哨兵监视病原体入侵。

但是随着年龄的增长,髓系细胞开始忽略其正常的,保护健康的功能,采取了与不存在的敌人进行无休止的战斗,在此过程中对无辜组织造成了损害。

有效的阻断

在最新这项研究中,研究人员发现阻断一种特定激素,以及一种结合在髓系细胞上的受体,能恢复活体小鼠,培养基中小鼠和人类髓系细胞代谢年轻化,驱除炎症。这种阻断还逆转了老年小鼠与年龄有关的智力下降,使它们的召回和导航技能恢复为年轻小鼠所展现的能力。

领导这一研究的Katrin Andreasson博士说:“如果调节免疫系统,就能逆转大脑衰老。”她的团队在人体细胞中进行的实验表明,在人体内进行类似的逆转是可能的。

髓系细胞是人体PGE2的主要来源,PGE2是一种属于前列腺素家族的激素。 PGE2在体内做许多不同的事情:有些有益,有些却并非总是如此,例如,促进炎症。 PGE2的作用取决于激素附着在哪些细胞上,以及这些细胞表面的几种不同受体种类。

PGE2的一种受体类型是EP2。该受体存在于免疫细胞上,在髓系细胞上尤其丰富。与PGE2结合后,它会启动细胞内部的炎症活动。

Andreasson的团队从65岁以上的人群中取样,培养了巨噬细胞,这是一类分布在人体组织中的髓系细胞,并将它们与35岁以下的人的巨噬细胞进行了比较。

双重打击

结果他们观察到,较年长的小鼠和人类巨噬细胞不仅比年幼的小鼠产生更多的PGE2,而且其表面上的EP2数量也更多。研究人员还证实了老年小鼠血液和大脑中PGE2水平的显著增加。

“这是双重打击,PGE2-EP2结合的指数增长导致与髓系细胞炎症相关的细胞内过程加速。”

研究人员发现了在人类和小鼠的髓系细胞中,这种炎症性超驱动作用是如何发生的:老年人的髓系细胞中PGE2-EP2的结合大大增加,通过重新处理葡萄糖改变了这些细胞内的能量产生,从消耗变为存储。

研究人员发现,由于与年龄相关的PGE2-EP2结合增加,髓系细胞通过将能量来源转化为糖原(淀粉的动物等效物)的葡萄糖长链来囤积葡萄糖,而不是将其“花费”能量产生上,这种囤积,以及随后的细胞长期能量消耗状态,使它们陷入发炎的状态,对衰老的组织造成了严重破坏。

她说:“这一强大的途径会导致衰老。”

斯坦福大学的科学家通过阻断小鼠骨髓细胞表面的激素受体反应来证明这一点。他们给小鼠提供了两种实验化合物中的一种,这些化合物会干扰动物中PGE2-EP2的结合。他们还用这些化合物处理了培养的小鼠和人类巨噬细胞。结果发现这样做会使衰老的髓系细胞像年轻的髓样细胞一样代谢葡萄糖,从而逆转了衰老细胞的炎症特性。

更惊人的是,这些化合物可以逆转小鼠与年龄有关的认知能力下降。被加入这些化合物的年长小鼠在回忆和空间导航测试中的表现也与年轻的成年小鼠相同。

斯坦福大学的科学家使用的两种化合物中有一种即使没有穿透血脑屏障也很有效。 Andreasson说,这表明,即使重置大脑外部的髓系细胞也可以对大脑内部发生的事情产生深远的影响。

她指出,这两种化合物均未获准用于人类,因为尽管它们在小鼠中均未观察到副作用,但它们可能具有人体毒性副作用,未来还需要进一步研究。


原文标题:

Restoring metabolism of myeloid cells reverses cognitive decline in ageing


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