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Science:通过皮肤细胞图谱来解析皮肤病的机制

作为“人类细胞图谱”计划中的一部分,英国、以色列和美国的研究人员近日绘制出胎儿皮肤和成人皮肤的细胞图谱,并利用其来阐明炎症性皮肤病背后的细胞进程,如牛皮癣和特应性皮炎(AD)。这项成果于上周五发表在《Science》杂志上。

研究人员表示,他们以发育中的胎儿皮肤、健康成人皮肤以及皮肤病患者的皮肤样本作为研究对象,分析了50多万个单细胞的转录组,并利用这些数据来比较发育、稳态和疾病过程中的细胞图谱。结果显示,妊娠初期的胎儿皮肤中富含先天免疫细胞,而牛皮癣和特应性皮炎中存在疾病相关淋巴细胞的克隆扩增。

文章的共同通讯作者、英国纽卡斯尔大学皮肤病学和免疫学教授Muzlifah Haniffa表示:“这个皮肤细胞图谱揭示了发育中的健康皮肤发出的特定分子信号,以招募免疫细胞并形成保护层。我们惊讶地看到,皮炎患者和牛皮癣患者的皮肤细胞发送相同的分子信号,这会过度激活免疫细胞并导致疾病。”

她还补充说:“发育中的细胞程序再次出现,是我们对炎症性皮肤病认识的巨大飞跃,有望发现新型的治疗方法。内皮细胞和巨噬细胞之间的相互作用似乎参与了白细胞的招募和新血管的形成,介导了皮肤炎症。”

(图片来自原文)

研究人员利用单细胞RNA测序(scRNA-seq)来分析怀孕后7-10周的胎儿皮肤、健康成人的皮肤以及特应性皮炎和牛皮癣患者的皮肤活检样本。他们还分析了T细胞受体,以评估疾病状态下的T细胞克隆性。他们总共分析了528,253个皮肤细胞,并利用了差异表达的基因来绘制细胞簇,从而鉴定出34种细胞状态。

为了评估发育过程中特定细胞状态的建立以及成年时如何随时间而演化,研究人员将成人scRNA-seq数据与胚胎或胎儿的scRNA-seq数据进行比较,并发现妊娠初期胚胎皮肤的免疫系统主要由先天淋巴细胞和巨噬细胞组成。

研究人员还在健康成人皮肤中发现了迁徙性树突状细胞(DC)的特征。在人类胸腺的发育过程中,迁徙性树突状细胞的特征也很明显。令人惊讶的是,迁徙性树突状细胞的特征也存在于各种疾病状态中,如扁桃体炎、腹水、肺癌和类风湿性关节炎。他们认为,这表明发育基因的程序也用于成人组织的稳态维持,并在疾病状态下升高。

之后,他们在特应性皮炎的病灶中发现了疾病相关细胞毒性T细胞的克隆扩增,并在牛皮癣的病灶中发现了辅助性T细胞Th17的克隆扩增,并表明Mac2巨噬细胞介导的胚胎发育时的细胞程序再次出现。在利用甲氨蝶呤治疗特应性皮炎之后,他们观察到皮肤中的Mac2巨噬细胞和VE3血管内皮细胞减少,这与患者严重程度的改善一致。

研究人员表示:“解析血管生成触发因素之间的相互作用,比如缺氧、Wnt、STAT3和β-catenin信号通路,将为了解VE3血管内皮细胞的扩增铺平道路。”他们希望这些结果能够改善疾病的诊断和分类,并指导皮肤病的治疗。

原文检索

Developmental cell programs are co-opted in inflammatory skin disease

Science  22 Jan 2021:
Vol. 371, Issue 6527, eaba6500
DOI: 10.1126/science.aba6500


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