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Science子刊:脂质如何在细胞内分配蛋白质

在塞维利亚生物医学研究所(IBiS)和塞维利亚大学的合作下,一个国际科学家团队解决了一个依旧没有答案的基础生物学难题之一:脂质如何精确地在细胞内分配蛋白质。为此,他们使用了一种完全创新的显微镜技术,并将其应用于在实验室中自主设计的“突变”细胞。

这一发现代表了在理解蛋白质如何在细胞中分布以执行其重要功能方面的巨大进步,因此,这可能为了解与细胞水平上蛋白质分布问题相关的疾病原因打开了大门: 不论是针对癌症还是神经退行性疾病(例如阿?海默症)。

这项工作是由塞维利亚大学生物学系和IBiS的细胞生物学系“膜沟通”研究小组(由Manuel Muñiz Guinea教授指导)与日本广岛大学、瑞士日内瓦大学和弗里堡大学共同完成的。此外,日本理化学研究所也参与了“活细胞超高分辨率显微镜”实验室,这是世界上独一无二的设施,通过使用高分辨率的荧光显微镜进行分析,从而可以以非常小的规模研究活细胞中迅速的动态过程。

正如Manuel Muñiz所说:“细胞是生命的基本单位,而细胞又如极其复杂的机器,数千种蛋白质以及其他成分被策略性地定位在它们执行细胞功能的不同区室中”。”细胞必须确保其蛋白质正确地分配到其功能部位,因为如果失败并且无法到达目标部位,蛋白质将停止工作或失去控制,从而导致遗传综合症、癌症或神经系统疾病。因此,研究蛋白质如何在其功能位置分布很重要。

许多年前曾有人提出,除了细胞的常规蛋白质转运机制(其发现于2013年获得诺贝尔医学奖)之外,组成细胞膜的脂质也可以在细胞内蛋白质的分布中发挥额外的作用。塞维利亚研究人员的这项工作解决了这一基本生物学难题,首次展示了脂质如何在细胞水平上分布蛋白质。

分子出口

蛋白质是在细胞区室中制造的,然后必须通过特定的“门”离开才能正确分配。在这项工作中,塞维利亚的科学家们发现,细胞膜脂质负责选择某些蛋白质并将其引导至正确的出口。

为此,他们设计了一个“突变细胞”,该细胞经过设计可制造一种简化版的称为神经酰胺的细胞脂质。科学家们认为这些脂质的长度可能对选择合适的出口端口起到决定性作用。

IBiS的研究人员也证实了这一点。 “由于我们制作的这些短神经酰胺,我们能够首次证明脂质只有在足够长的情况下才能在运输过程中引导蛋白质。此外,我们通过使用强大的‘超级显微镜’,也发现了能够以超小规模捕获体内蛋白质如何通过这些分子门离开。”

酵母模型

值得指出的是,这项研究是使用酵母细胞(用于制造面包、啤酒和葡萄酒的单细胞真菌)作为模型生物来进行的,“由于是我们细胞类似的真核细胞,并以非常相似的方式进行相同的基本细胞过程,因此观察结果可以推断到人类细胞上。”塞维利亚大学的教授解释说。

但是,酵母细胞更为简单并且可以高效地进行基因操作,“它是一种理想的模型,可用于了解人类细胞在根本水平上如何工作和导致疾病的原因。这一事实已被证明,在研究中使用该微生物的研究人员已获得了多项诺贝尔医学奖,例如Paul Nurse或Randy Schekman”。

最后,Manuel Muñiz解释说,《科学进展》上的这篇文章“也证明了脂质和蛋白质相互影响并共同在细胞内自我组织”。他还指出这种作用的机制可以被用于其他过程,例如某些病毒在细胞中进出,以及外泌体的形成(如胞外脂质小泡,它们干预细胞之间的通讯并在癌症形成中具有重要意义)”。


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