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《Science》新基因的来源之一“跳跃基因”

最新研究显示,就像乐高积木可以以新的方式排列,构建各种结构一样,基因元素可以混合搭配,创造出新的基因。

一种被长期提出的创造基因的机制叫做外显子洗牌,它通过将DNA序列的功能块洗牌成新的表达蛋白质的基因来工作。

2月19日发表在《Science》杂志上的一项研究“通过转座酶捕获脊椎动物转录因子的循环进化”,研究了在进化过程中如何将转座子(或称“跳跃基因”)的遗传因子加入到混合物中,通过外显子洗牌来组装新的基因。

转座子是20世纪40年代由康奈尔大学校友诺贝尔奖得主Barbara McClintock首次发现的,它是基因组中丰富的组成部分——它们构成了人类DNA的一半——并且具有在基因组中跳跃和自我复制的能力。有些转座子含有自己的基因,这些基因编码一种叫做转座酶蛋白的酶,这种酶可以将遗传物质从一个染色体位置剪切粘贴到另一个染色体位置。

这项以四足动物(四肢脊椎动物)为研究对象的研究非常重要,因为它表明转座子在进化过程中代表了创造新基因的重要力量。这项研究还解释了对人类发育至关重要的基因是如何诞生的。

“我们认为这一机制很可能超越了脊椎动物,可能是非脊椎动物的一种更基本的机制,”第一作者、美国国立卫生研究院博士后研究员Rachel Cosby说。Cosby曾是通讯作者农业和生命科学学院分子生物学和遗传学系的教授Cedric Feschotte实验室的研究生。

Feschotte说:“你用一种不同的方式把砖块放进去,你就建造了一个全新的东西。我们正在研究基因是如何诞生的问题。原创性在于我们正在研究转座子在创造具有进化新功能的蛋白质中的作用。”

在这项研究中,研究人员首先挖掘了四足动物基因组的现有数据库,因为超过500种物种的基因组已经完全测序。Cosby和同事们寻找已知具有转座子特征的DNA序列与宿主序列融合的组合,以找到适合研究的候选基因。然后他们选择了相对较新进化的基因——年代在数千万年前——这样他们就可以通过脊椎动物的生命树来追踪基因的发展历史。

虽然与这些转座融合的基因相对罕见,但研究人员在脊椎动物的生命树中发现了它们。研究人员在鸟类、爬行动物、青蛙、蝙蝠和考拉中鉴定出100多个不同的基因,这些基因与过去3.5亿年中不同物种谱系产生的转座酶融合在一起,人类基因组中总共有44个这样产生的基因。

Cosby和同事选择了四个最近进化的基因,并在细胞培养中进行了广泛的实验,以了解它们的功能。他们发现来自这些基因的蛋白质能够与特定的DNA序列结合并关闭基因表达。这类基因被称为转录因子,是发育和基础生理学的主要调控基因。一个这样的基因,PAX6在所有动物的眼睛形成中起着关键的调节作用,并且在整个进化过程中高度保守。

Feschotte说:“如果你把一个老鼠的PAX6基因植入果蝇体内,它就会起作用。尽管之前有人提出PAX6来自转座酶融合,但本研究的研究人员进一步验证了这一假设。”

Cosby和同事分离出蝙蝠中一个最近进化的基因,叫做KRABINER,然后利用CRISPR基因编辑技术将其从蝙蝠基因组中删除,看看哪些基因受到了影响,然后再将其重新添加进去。实验表明,当KRABINER被移除时,数百个基因失调,当它们恢复时,正常功能恢复。Cosby说,KRABINER基因表达的蛋白质与蝙蝠基因组中其他相关的转座子结合。

Feschotte说:“实验表明,它控制着一个由其他基因组成的庞大网络,这些基因通过蝙蝠基因组中过去分散的相关转座子连接在一起——不仅创造了一个基因,还创造了一个被称为基因调控网络的网络。”

这项研究由国立卫生研究院资助。


Journal Reference:

Rachel L. Cosby, Julius Judd, Ruiling Zhang, Alan Zhong, Nathaniel Garry, Ellen J. Pritham, Cédric Feschotte. Recurrent evolution of vertebrate transcription factors by transposase                  capture. Science, 2021; 371 (6531): eabc6405 DOI: 10.1126/science.abc6405


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