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普林斯顿大学首次完成人类基因组中与癌症相关的组蛋白突变综合分析

普林斯顿大学化学系Muir实验室的研究人员已经完成了人类基因组中与癌症相关的组蛋白突变的首次综合分析,描述了这些底物的生化和细胞特征。他们的研究报告表明,干扰核小体重塑的组蛋白突变可能会导致多种人类癌症的发生或发展。

这一发现公布在Nature Chemical Biology杂志上。

在人类基因组中,DNA包裹在由八种组蛋白组成的盘状结构周围,每个组蛋白都形成核小体。重复的核小体单元包含染色质,染色质是结构化和动态的遗传信息库。 Muir实验室试图了解染色质如何控制细胞的遗传过程以及这些过程被破坏如何导致疾病。

该研究是建立在Muir和Allis实验室去年在Nature杂志上发表的一篇论文的基础上。

该论文的主要作者之一,Muir尔实验室的博士后Michelle Mitchener说:“基于先前的研究,我们注意到组蛋白中许多不同的突变与不同的癌症有不同程度的关联。” “上一篇论文只是概述了突变在染色质中的位置,以及它们可能在做什么。这次更多的是数据挖掘工作。”

“因此,本文的重点是试图从功能和生化角度弄清楚这些突变的实际作用。如果它们促成癌症,那怎么办?我们能在结构和生化水平上弄清楚它们在做什么吗?”

为此研究人员创建了两个文库,其中包含高度相关的组蛋白突变,描述其生物学效应。这些文库包括一种生化数据库和一种酵母数据库,将有助于未来研究人员能够更快,更有效地研究这些生物学过程。

在这项特殊的调查中,研究人员研究了组蛋白自身核心内的突变,了解它们是否以及如何影响疾病状态。

论文的共同主要作者John Bagert说:“我们发现了组蛋白核心内的突变:在所有四个组蛋白中,它们似乎与以前确定的组蛋白突变完全不同——它们影响核小体本身的实际结构,并且在某些情况下似乎使其不稳定。

“这些是研究人员一直思考的基本过程,但以前并未以这种方式与癌症联系在一起。因此,我们认为影响染色质重塑的突变会导致人类疾病和癌症。我们已经确定了这些位点以及那些我们认为会引起问题位点上的突变。”

融合多种变异

核小体结构中三个突变最明显的位点包括:DNA组蛋白相互作用;acidic patch(一个特定的结合位点);折叠核小体结构中影响其稳定性的关键结构界面。多个突变聚集在这些位点上,增加了它们成为疾病发展热点的可能性。

研究人员强调,其中一些突变在疾病周期的早期就出现了,它们是否能做出贡献是癌症研究中最紧迫的问题之一。

Mitchener说:“我们确实看到其中一些突变很早就出现了。但是在什么阶段我们还不知道。不过让我感到最兴奋的是,我们开始弄清楚这些突变的作用。我们确定了一些新的位点,我认为该领域应该继续研究并进行更多的研究。”

Bagert说,他本人期待他们的文库和其他高通量方法可以在将来进行生化研究。

“几十年来,我们在生物系统中进行生物化学和化学反应的方法确实非常可靠,但这是一种one-PhD-one-protein的方法。现在,许多实验室以及我们的实验室都在努力建立这种方法,通过采用我们的方法,可以立即回答所有问题的方式。

他说:“速度决定一切。生物学太多了,我们不能做所有事情。所以我们只需要想出快速完成它的方法。我认为这是生物学的未来。”


原文链接:

http://dx.doi.org/10.1038/s41589-021-00738-1

Oncohistone mutations enhance chromatin remodeling and alter cell fates


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