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肠道菌为何能影响免疫治疗?细菌可能有助于抗癌免疫反应的原因

癌症免疫治疗可能会从一个意想不到的方向获得突破:肿瘤细胞内的细菌。在《自然》杂志上发表的一项新研究中,魏茨曼科学研究所的研究人员和他们的合作者发现,免疫系统“看到”了这些细菌,并表明它们可以激发针对肿瘤的免疫反应。这项研究也可能有助于阐明免疫治疗和肠道微生物组之间的联系,解释之前的研究发现——微生物组影响免疫治疗的成功。

过去十年左右的免疫疗法极大地提高了某些癌症的康复率,特别是恶性黑色素瘤。但在黑色素瘤中,免疫疗法仍然仅对其中40%的病例起作用。Weizmann分子细胞生物系的Yardena Samuels教授研究分子“指示牌” "signposts"——细胞表面的蛋白质片段或多肽——它们将癌细胞标记为外来物,因此可能成为免疫治疗的潜在靶点。在这项新的研究中,她和同事们将他们寻找新的癌症信号的范围扩大到那些已知能定植肿瘤的细菌。

Ravid Straussman第一次揭示在癌细胞中的细菌“客人”的性质。Samuels和她的团队采用了Ravid Straussman的方法,分析了来自九个病人的17个转移性黑色素瘤肿瘤组织样本。他们获得了这些肿瘤中的细菌基因组图谱,然后应用一种被称为HLA-肽组学的方法来鉴别出其中能够被免疫系统识别的肿瘤多肽。

HLA肽组学分析显示,在黑色素瘤细胞表面有来自41种不同细菌的近300种肽。这项重要的新发现是,这些多肽通过HLA蛋白复合物展示在癌细胞表面——HLA蛋白复合物存在于我们体内所有细胞的细胞膜上,并在调节免疫反应中发挥作用。HLA的工作之一就是通过向免疫系统“呈递”外源多肽来发出警报,这样免疫T细胞就能“看到”它们。“使用HLA多肽组学,我们能够以一种无偏倚的方式地揭示肿瘤中HLA呈递的多肽,”Kalaora说。“在过去,这种方法已经使我们能够发现在临床试验中显示出很有希望的肿瘤抗原。”

目前还不清楚为什么癌细胞会做出这种看似自杀的行为:将细菌多肽呈现给免疫系统,而免疫系统可以通过破坏这些细胞来做出反应。但不管原因是什么,恶性细胞确实以这种方式展示这些细菌多肽的事实,揭示了免疫系统和肿瘤之间一种全新的相互作用类型。

这一发现为肠道微生物如何影响免疫治疗提供了一种可能的解释。研究小组发现的一些细菌是已知的肠道微生物。细菌肽在肿瘤细胞表面的呈现很可能在免疫反应中发挥作用,未来的研究可能会建立哪种细菌肽能增强免疫反应,使医生能够预测免疫治疗是否成功,并据此定制个性化的治疗。

此外,肿瘤细胞上的细菌肽对免疫系统可见,这一事实可用于增强免疫治疗。纳格勒说:“这些多肽在同一位病人的不同转移瘤或不同病人的肿瘤中都有,这表明它们具有产生免疫激活的强大能力和应用于治疗的前景。”

在一系列持续的实验中,Samuels和他的同事们将黑素瘤患者的T细胞和来自同一患者肿瘤细胞的细菌多肽放在实验室培养皿中孵育。结果表明:T细胞能被特异性地激活针对细菌肽。

Samuels说:“我们的发现表明,肿瘤细胞上的细菌多肽可以作为免疫治疗的潜在靶点。”“它们可能被用来帮助免疫T细胞更精确地识别肿瘤,这样这些细胞就可以更好地攻击癌症。这种方法在未来可以与现有的免疫治疗药物结合使用。”


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