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人类细胞如何协调DNA复制的开始


     

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图像:起始识别复合体(ORC)是一组在DNA复制的第一步中需要完全组装的蛋白质。资料来源:Manzar Hossain/Stillman lab/CSHL, 2021年

自20世纪80年代以来,冷泉港实验室(CSHL)总裁兼首席执行官Bruce Stillman一直在研究DNA复制,这是细胞分裂的关键步骤。

他的实验室研究起源识别复合物(ORCs)如何协调DNA复制。他们发现我们的细胞在细胞分裂周期中如何组装和分解ORCs。一个ORC蛋白被隔离成小液滴,保持分开,直到正确的时间招募其他蛋白质并启动DNA复制。

ORC在我们细胞染色体中沿着长而线性的DNA片段在多个位置识别开始复制的位置。完全组装的ORCs招募其他蛋白质来制作染色体的精确拷贝。这种机制对于准确地遗传DNA而没有可能导致癌症等疾病的错误是必要的。

科学家们研究了几种物种的ORCs结构。Stillman解释说:“我们之前曾在面包酵母中对此进行过研究,但事实证明人类细胞有不同的做事方式。”

与单细胞酵母不同,人类具有在不同时间分裂的多种细胞。为了对此进行编排,研究人员发现一种人类ORC蛋白ORC1具有酵母ORC1缺乏的某些区域。当ORC与DNA结合时,ORC1募集CDC6,CDC6是一种组装其他DNA复制蛋白的蛋白质。ORC1和CDC6的一些人类特异性区域结合调节DNA复制的其他蛋白质。Stillman实验室的研究调查员Manzar Hossain说:“我们发现ORC1和CDC6以非常切向的方式相互作用。我们发现很短的时间段可以让他们互动。”

DNA结合的ORC1被隔离成短暂改变形状的液滴,然后引入CDC6。Stillman实验室的博士后Kuhulika Bhalla解释说:“所以如果你能想象一个熔岩灯,里面有液体,还有其他有色液体。但它们始终是不融合的。”

在整个细胞分裂周期的大部分时间内,ORC1和CDC6的量在细胞中振荡。Stillman解释说:“ORC1的高含量和低含量都会对细胞活力造成严重后果。因此,在整个细胞周期中,每种蛋白质的含量都必须适中。”Stillman和他的同事们已经证明CDC6募集了其他调节蛋白,可以在空间和时间上控制ORC1的活性和水平。


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