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《自然免疫学》:发现免疫细胞中经典癌症靶标的新秘密

密歇根大学癌症中心的研究人员发现,长期研究的癌症药物靶点的新线索可能存在于免疫细胞内。

这项发现出现在《自然免疫学》上,不仅为癌症免疫学提供了新的思路,而且还暗示了与该关键靶点相关的临床试验可能性。

研究人员认为,这一发现将有助于让癌症免疫疗法更加有效。

领导这一研究的是密歇根大学医学院外科、免疫学与生物学教授邹伟平(Weiping Zou)博士,他表示,“每个人都认为这种相互作用非常重要。问题是,为什么在大学和大型制药公司的生物学家,生物化学家和药理学家经过多年的工作之后,依然没有找到一种有效的药物呢?”

他认为答案是,不仅需要考虑患者肿瘤细胞内部发生的事情,而且也要考虑到免疫细胞也起着至关重要的作用。

基因组的守护者

TP53基因被称为“基因组守护者”,因为它产生的蛋白质:p53对DNA修复和细胞分裂至关重要。大约一半的癌症是由单个基因的突变驱动的,该突变破坏了其作为肿瘤抑制因子的功能。但是,剩下的癌症中有50%出自肿瘤携带完整TP53的患者。

对于这些患者,科学家长期以来一直在寻求开发能够破坏p53和Mdm2之间相互作用的药物,而这种相互作用涉及控制p53水平。他们的想法是,破坏它们的相互作用将使更多的p53可用于抑制癌症。

这是一个非常简单的概念,但是人们对此进行了多年努力,仍然没有找到任何FDA批准的药物。

邹博士和他的同事尝试了一些新的东西。他们发现p53和Mdm2之间的相互作用不仅在肿瘤细胞内部,而且还在免疫细胞内部发生。

Mdm2:在肿瘤细胞中有害,但在免疫细胞中必不可少

尽管破坏肿瘤细胞中的p53-Mdm2相互作用通常是积极的,但这一团队发现,如果破坏T细胞内部相同蛋白质之间的相互作用会导致T细胞中的Mdm2减少,那么T细胞的功能将受到损害。

邹博士说:“我们发现Mdm2在肿瘤细胞中是有害的,因为它去除了p53,但对于T细胞的功能和存活也很重要。” “T细胞需要Mdm2。”

同样,免疫疗法也需要T细胞。没有功能的T细胞,人体将无法产生免疫反应。这可能是免疫疗法药物无法在一半以上的患者中起作用的原因之一。

邹博士强调,这些发现对正在进行的药物研发工作也具有重要意义。

他说:“我们的研究表明,在设计和筛选候选药物时,不仅要考虑肿瘤细胞,还要考虑T细胞。”

除了使用T细胞中缺乏MDM2或p53的小鼠模型进行实验外,研究人员还测试了一种有前途的新化合物:APG115。 APG115干扰Mdm2与p53之间的相互作用,导致T细胞中Mdm2表达增加。该化合物已获得Ascentage Pharma的U-M许可,目前正在用于治疗人类癌症的多项临床试验中。

此外,研究人员还绘制了分子相互作用的图谱,发现在T细胞内部,Mdm2除了与p53相互作用外,还起着其他作用。它稳定了一种叫做Stat5的蛋白质,而这对T细胞的存活和功能很重要。

因此,T细胞中Mdm2水平增加的这种反常结果实际上增强了它们的抗肿瘤特性,并可能使免疫疗法的治疗更加有效。

研究人员也发现,无论肿瘤中含有正常的还是突变的TP53,APG115都能发挥作用。

“因此这告诉我们,针对Mdm2的药物的临床试验,包括目前针对p53和Mdm2相互作用的药物,可能会扩大到包括目前被排除在外的患者,现在,如果患者的肿瘤突变了p53,那么这些患者将没有资格进行针对p53-Mdm2相互作用的药物的临床试验。我们的研究表明,这确实是没有必要的。患者他们的T细胞中拥有正常的p53和Mdm2,这才是真正重要的。”


原文标题:

The ubiquitin ligase MDM2 sustains STAT5 stability to control T cell-mediated anti-tumor immunity, Nature Immunology. DOI: 10.1038/s41590-021-00888-3


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