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衰老细胞打开编码肿瘤调节因子的基因

Wistar研究所的科学家们发现了一种细胞衰老转录调控的新机制,该机制通过改变周围的微环境来驱动发炎分子的释放,从而影响肿瘤的发展。

这项研究发表在Nature Cell Biology上,指出甲基转移酶样3(METTL3)和14(METTL14)蛋白作为转录调节因子,可以建立与衰老相关的分泌表型(SASP)。

细胞衰老是一种生长停滞的稳定状态,其中细胞停止分裂,但仍保持活力,并产生一系列定义为SASP的炎症和促生长分子。这些分子解释了衰老细胞与邻近细胞之间的复杂相互作用,以及细胞衰老在各种生理过程和疾病中的作用。尽管衰老被认为是肿瘤发展的强大障碍,但SASP在肿瘤发展过程中起阶段性作用,在启动过程中介导恶变前病变的清除,并促进已建立肿瘤的生长。

领导这一研究的Wistar研究所癌症中心副主任张如刚(Rugang Zhang)教授说:“衰老细胞在适应其表型和功能所需的基因表达中发生广泛的变化。”“我们发现了一种新的机制,该机制可使细胞打开一组编码SASP分子的基因,并有可能被靶向抑制衰老的这一面,保留其抗肿瘤功能。”

METTL3和METTL14这两种蛋白质因通过化学修饰信使RNA来调节其功能而闻名。张教授等人发现了这些蛋白质在衰老和基因表达调控中的新作用,而这与它们的RNA修饰功能无关。

研究人员观察到,耗尽METTL3和METTL14的细胞后,SASP基因的表达减少,例如炎性细胞因子,但对细胞周期停滞或其他衰老标记没有影响,这表明SASP的降低并不是整体衰老抑制的间接结果。

文章一作Pingyu Liu说:“根据其他关于这两种蛋白质具有致癌作用的研究,我们的结果表明METTL3和METTL14促进了SASP基因的表达。”

研究小组进一步分析了METTL3和METTL14与DNA的关系,比较了衰老细胞和对照细胞。虽然这两种蛋白质在控制细胞的DNA中是一起被发现的,但在衰老细胞中它们具有不同的分布方式,其中METTL3倾向于位于SASP基因的上游,靠近转录起始位点,而METTL14则与基因体结合,位于称为调控元件上,作为增强子。

研究人员证明,通过这种定位模式,彼此相互作用,METL3和METTL14将两个DNA序列紧密结合在一起,这两个序列在非衰老细胞中是遥远的,从而可以形成启动子增强染色质环。结果就是,SASP基因的表达被打开。

“尽管我们专注于研究衰老,但我们认为METTL3和METTL14的转录调控功能可能与我们当前研究之外的许多其他生物学过程有关。” 


原文链接:

http://dx.doi.org/10.1038/s41556-021-00656-3

m6A-independent genome-wide METTL3 and METTL14 redistribution drives the senescence-associated secretory phenotype


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