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Science Signaling:基因调节停止信号分子,有助于预防心脏衰竭

心脏的不适应生长部分是由GRK5的激活引起的,这是在心脏细胞中发现的一种信号分子,与心力衰竭时心功能恶化有关。卡茨医学院的研究人员现在首次在动物身上证明,将GRK5排除在心脏细胞核之外可以阻止这种异常的生长过程。这一发现为开发基于grk5的治疗方法以预防心力衰竭开辟了道路。

人类的心脏在高需求下工作,不断地将富含氧气的血液输送到全身。然而,当面对疾病时,满足这一需求可能会变得越来越困难和有害。慢性高血压是美国主要的心血管疾病,心脏持续过度运动,导致不适应生长,最终导致心肌本身严重功能障碍。

心脏的不适应生长,即所谓的心肌肥大,部分是由G蛋白偶联激酶5 (GRK5)的激活引起的,这是一种在心脏细胞中发现的信号分子,以前被认为与心力衰竭时心功能恶化有关。坦普尔大学(Temple University)刘易斯·卡茨医学院(Lewis Katz School of Medicine at Temple University)的研究人员现在首次在动物身上证明,将GRK5排除在心脏细胞核之外(心脏细胞核是储存细胞基因的空间),可以阻止这种异常的生长过程。

这项新发现于3月30日在线发表在《科学信号》(Science Signaling)杂志上,为开发基于grk5的治疗方法以预防心脏衰竭(一种心脏不再能够向全身输送血液的疾病)开辟了令人兴奋的途径。心力衰竭通常是在心脏对高血压的影响进行多年补偿后发展起来的。

“GRK5作为病理基因调节器的心脏,其活动特别心细胞核是主要因素导致心脏衰竭,心脏肥大”,GRK5通常挂在细胞膜上。但在心脏中,为了应对肥厚的压力,它被转移到细胞核,与某些调节基因的因素结合,从而触发了与组织生长有关的蛋白质的产生。

为了评估防止这种GRK5驱动的心脏组织异常生长的可能性,科赫博士的团队开发了一种新的肽分子,编码参与核易位的GRK5分子的一部分。这种名为GRK5nt的肽抑制了GRK5进入细胞核,阻断了其生长信号传导能力。

Ryan C. Coleman博士是科赫实验室的前研究生,也是该报告的第一作者,他在体外培养的心脏细胞中进行了肽的初步实验。这些实验表明,肽的表达减弱了参与不适应应激反应的基因的激活。体外研究进一步证实,GRK5nt通过结合并占据GRK5分子中钙调蛋白(CaM)结构域的一部分来发挥作用,而GRK5是通过CaM结构域进入细胞核的。

研究人员接下来在小鼠模型中测试了核靶向的效果,在该模型中,动物被设计成在心脏中表达GRK5nt。一些动物进一步进行了主动脉收缩手术,这一手术模拟了人类心脏的压力过载。相对于正常GRK5的动物,那些表达GRK5nt的动物表现出适应不良效应的减少,包括对压力过载的反应,肥厚减少。

“病理信号的减少为设计针对GRK5的病理核信号的治疗方案提供了新的见解,同时在其他组织中保持GRK5的正常功能,”Coleman博士说。

“这些发现非常令人兴奋,因为它们表明,通过将GRK5排除在细胞核之外,我们可以阻止心脏衰竭的异常生长和进展。”

现在有了核靶向可以消除GRK5的病理影响的原理证明,科赫博士和同事计划下一步在心力衰竭的动物模型上测试他们的策略。为了准备治疗试验,他们还计划探索肽靶向输送到心脏的机制。


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