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《Nature》:脊椎动物基因组计划旗舰式成果——解读所有7万种脊椎动物基因组

迄今为止生物学研究最大胆的项目之一——读取每一种鸟类、哺乳动物、蜥蜴、鱼类和所有其他脊骨生物的整个基因组。


霍华德休斯医学研究所(HHMI)研究员Erich Jarvis与数十名合著者在2021年4月28日的《自然》(Nature)杂志上发表报告,称脊椎动物基因组计划(VGP)带来了第一个重大收益:25个物种近乎完整、高质量的基因组。这些物种包括第一批濒危脊椎动物的高质量基因组,例如大马蹄蝠、加拿大猞猁、鸭嘴兽和kākāpō鹦鹉等。

这篇论文还展示了一些技术进步,这些进步让科学家们达到了一个新的精确度和完整性水平,并为解码现今生活的大约7万种脊椎动物的基因组铺平了道路,HHMI的研究者和研究合著者、加州大学的计算遗传学家David Haussler说:“我们将看到一幅壮观的画面,展示大自然是如何用各种各样的令人难以置信的动物来填充整个生态系统的。”

连同一系列随附文件,这项工作正开始兑现这一承诺。例如,该项目组在斑胸草雀基因组中发现了以前未知的染色体,并在狨猴和人类大脑之间发现了一个惊人的基因差异。这项新的研究也为拯救kākāpō以及濒临灭绝的墨西哥小头鼠海豚带来了希望。

“这25个基因组代表了一个关键的里程碑,”洛克菲勒大学VGP主席和神经遗传学家Jarvis解释道。“我们学到的比我们预期的多得多。这项工作也给未来提供了一个原则。”

从10公里到70公里

VGP的里程碑已经酝酿了多年。该项目的起源可以追溯到21世纪末,当时遗传学家斯蒂芬·奥布莱恩(Stephen O'Brien)和圣地亚哥动物园保护遗传学主任奥利弗·莱德(Oliver Ryder)认为是时候大刀阔斧了。

与其只对人类和果蝇等模式生物等少数物种进行测序,不如大胆地创建“基因组10K(Genome 10K)”阅读一万种动物的完整基因组?不过,当时的价码是上亿元,以至于这个计划从来没有真正启动过。每个人都知道这是一个伟大的想法,但没有人愿意为此付出代价。

另外,科学家们早期在拼写或“测序”方面的努力,动物基因组中所有的DNA字母都充满了错误。在2003年完成第一个人类基因组的原始方法中,科学家们将DNA切成几百个字母长的短片段,然后阅读这些字母。然后是把碎片按正确的顺序组装起来的极其困难的工作。这些方法无法完成任务,导致错误组装、重大漏洞和其他错误。通常甚至不可能将基因定位到单个染色体上。

新的测序技术的引入和较短的读取时间有助于实现读取数千个基因组的想法。这些快速发展的技术降低了成本,但也降低了基因组组装结构的质量。然后在2015年,Jarvis加入了进来,他是破译复杂神经回路的先驱,通过让鸟类在听了其他鸟的歌后发出新的颤音,Jarvis已经展示了管理大型复杂工作的技巧。2014年,他和100多名同事对48种鸟类的基因组进行了测序,发现了参与发声学习的新基因。

“David等人请我来领导基因组10K项目,”Jarvis回忆道。“他们觉得我很有个性。”或者,正如Shapiro所说:“Erich 是一个很有进取心的领导者。他想发生的事,他会让它发生的。”

Jarvis扩展并重新命名了基因组10K的概念,将所有脊椎动物的基因组都包括在内。

他还帮助洛克菲勒建立了一个新的测序中心,该中心与由前HHMI Janelia研究院小组组长Gene Myers领导的德国马克斯普朗克研究所(Max Planck Institute)的一个测序中心和另一个在英国桑格研究所由Richard Durbin和Mark Blaxter领导的测序中心,目前正在生产大多数VGP基因组数据。

他请美国国家人类基因组研究所(NHGRI)首席基因组专家亚当·菲利普(Adam Phillippy)担任VGP组装团队的主席。然后,他发现大约60名顶尖科学家愿意用他们自己的资助资金支付这些中心的测序费用,以解决他们最感兴趣的基因组问题。团队还与新西兰毛利人和墨西哥的官员磋商得到了kākāpō鹦鹉和墨西哥小头鼠海豚的样本。

洛克菲勒VGP项目负责人Sadye Paez说:“这是国际合作的一个典范”。

打开大门

这个庞大的研究团队取得了一系列的技术进步。新的测序机器可以让他们读取10000个或更多字母的DNA块,而不是仅仅几百个字母。研究人员还设计了将这些片段组装成单个染色体的巧妙方法。他们已经能够梳理出哪些基因是从母亲和父亲身上遗传下来的。这就解决了一个被称为“假复制”的特别棘手的问题,即科学家错误地将同一基因的母系和父系拷贝标记为两个独立的基因。

杜克大学(Duke University)遗传学家Jenny Tung表示:“我认为这项工作打开了一扇真正重要的大门,因为组装的技术方面过去一直是基因组测序的瓶颈。拥有高质量的测序数据将改变人们可以问的问题类型。”

研究小组提高的准确性表明,以前的基因组序列严重不完整。以斑胸草雀为例,研究小组发现了8条新的染色体和大约900个被认为缺失的基因。此前未知的染色体也出现在鸭嘴兽身上,研究小组成员今年早些时候在《Nature》杂志的网上报道。

研究人员还深入研究并正确组装了大量重复的DNA,其中大部分只包含四个基因字母中的两个。一些科学家认为这些延伸是无功能的“垃圾”或“暗物质”。“错了,”Jarvis说。“许多重复出现在基因组中编码蛋白质的区域,这表明DNA在开启或关闭基因方面起着惊人的关键作用。”

这仅仅是《Nature》杂志所设想的“生命科学发现的新纪元”的开始。

随着每一个新的基因组序列,Jarvis和他的合作者们都会发现新的而且常常是意想不到的发现。例如,Jarvis的实验室终于找到了鹦鹉和鸣禽学习音调所需的关键基因的调控区;下一步,他的团队将试图找出它是如何工作的。狨猴的基因组产生了一些惊喜。虽然狨猴和人类大脑的基因在很大程度上是保守的,但狨猴有几个人类致病氨基酸的基因。研究小组在《Nature》杂志的一篇配套论文中报告说,这突出了在开发动物模型时考虑基因组背景的必要性。在去年发表在《Nature》杂志上的研究结果中,爱尔兰都柏林大学学院的Emma Teeling教授领导的一个研究小组发现,一些蝙蝠失去了免疫相关基因,这可能有助于解释它们对SARS-CoV-2等病毒的耐受能力。

新的信息也可能促进拯救稀有物种的努力。帮助濒临灭绝的物种是一项极其重要的道德责任。这就是为什么研究小组非要收集kākāpō鹦鹉这类样本。

奥塔哥大学的Nicolas Dussex 及其同事在《Cell Genomics》杂志发表的一篇论文中描述了他们与其他人一起对同一只kākāpō鹦鹉(名字叫Jane)基因的研究。这项工作显示,最后幸存的kākāpō在过去的10000年里,这个被隔离在新西兰附近一个岛屿上的种群,尽管物种的遗传多样性很低,却以某种方式清除了有害的突变。加利福尼亚州拉霍拉国家海洋和大气管理局渔业处的Phil Morin领导的一项研究发表在《Molecular Ecology Resources》上,在墨西哥小头鼠海豚身上也发现了类似的发现,然而这种海豚估计仅有10-20只个体留在这个星球上。“这意味着,保护这个极其稀有的物种还是有希望的,”Jarvis总结道。

通向胜利的畅通的道路

VGP现在专注于对更多物种进行测序。项目组的下一个目标是完成260个代表所有脊椎动物目的基因组,然后筹集足够的资金来处理代表所有家族的数千个基因组。这项工作将不容易,它将不可避免地带来新的技术和后勤挑战,一旦对动物园或实验室里容易发现的数百种甚至数千种动物进行了测序,科学家从其他物种获取样本可能会面临道德障碍,特别是当这些动物是稀有或濒危的时候。

但有了这份新的文件,未来的道路看起来比过去几年更加清晰。VGP模型甚至激发了其他大型测序工作,包括地球生物基因组项目,该项目旨在在10年内解码所有真核生物物种的基因组。也许这是第一次,它似乎有可能实现的梦想,每个生物基因组的每一个字母都将与所有地球人分享。达尔文认为地球上生命的巨大多样性是“无穷无尽的最美丽的形式”,我们有一个难得的机会来看看这些形式是如何产生的。

原文检索:Towards complete and error-free genome assemblies of all vertebrate species


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