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Science解释更容易肥胖的原因：超过40%的人有这个肥胖关键基因的变异根据芝加哥大学研究人员的一项新研究，一系列遗传变异会影响大脑和脂肪组织中肥胖相关基因的表达。研究小组发现，肥胖相关基因表达的变化与代谢和行为变化相关，这表明这些变异会产生增加肥胖风险的组合效应。 这一研究成果公布在6月4日的Science杂志上的，科学家们希望这将有助于更好地了解使某些人更容易肥胖的机制。 与人类肥胖的最强遗传关联对应于称为FTO的基因中的一组遗传变异。超过40%的人拥有这些变体的一个副本，16%的人拥有两个副本，这使他们变得肥胖的风险增加了70%。尽管它们具有显著影响，但这些常见变异导致肥胖的机制仍不清楚。 “其他研究小组已经表明，一个单一的变异可能会影响脂肪细胞的代谢，以及它们实际储存的脂肪量，而我们之前的研究表明，FTO的变异会影响下丘脑这一大脑部分的功能，其中包含神经已知调节肥胖的回路，”文章通讯作者，芝加哥大学人类遗传学教授 Marcelo Nóbrega博士说，“我们对这种差异感到困惑，并想解析这种 FTO 变体背后的机制。” 作者首先发现 FTO 基因内的遗传变异与其他两个基因 IRX3和IRX5发生物理相互作用，这表明这些基因介导了肥胖风险。 “我们设计了缺乏Irx3 和Irx5 的小鼠，发现小鼠更瘦，这提供了额外的证据，证明这些基因与肥胖风险有关。” 因为之前有人认为 FTO突变可能影响脂肪组织或下丘脑，所以研究小组想了解IRX3 和IRX5 的表达是否受到任一组织中FTO突变的影响。 文章一作Débora R. Sobreira 博士说：“我们生成了一只缺乏FTO 肥胖相关区域的小鼠，这使我们能够随着时间的推移跟踪动物的发育，并观察这些变体在何时何地可能影响 Irx3 和 Irx5 表达。” 研究人员发现，脂肪组织和下丘脑中 Irx3 和 Irx5 的表达均降低，但仅在胚胎阶段，而不是在成人组织中。在培养的人类下丘脑神经元的实验中也看到了类似的结果。 虽然研究小组已经发现了FTO 变体如何影响IRX3 和 IRX5 的表达，但他们仍然想知道改变这些基因表达的影响。已知 IRX3 和 IRX5 可调节脂肪细胞的代谢，这表明肥胖关联背后的一种可能机制。为了了解这些基因在下丘脑中的作用，研究人员使用了Irx3缺失的小鼠，并观察这些小鼠是否有不同的进食行为。 “令我们惊讶的是，我们发现这些小鼠对甜食的偏好降低了，这在以前从未被描述过，但我们想知道：这对人类意味着什么？” 研究人员使用流行基因检测服务 23andMe 的数据发现，FTO 中与肥胖相关的变异也是人类偏爱甜味的有力预测因素。 “最后一步是了解这些变体的不同代谢和行为功能，”Nóbrega 说，“来自 Débora 的工作表明，这个 FTO 基因组区域实际上包含多个独立的变异，它们都一起遗传，它们各自影响脂肪组织和下丘脑中 IRX3 和 IRX5 的表达，导致新陈代谢和食物偏好的差异。本质上，成人肥胖表型是在发育早期建立的多种组合效应的表现。” 未来的工作将尝试进一步了解 IRX3 和 IRX5 在大脑中的作用。 “这些基因在下丘脑外的表达实际上比在下丘脑中的表达更高，大脑的其他区域也参与其中也就不足为奇了，我们希望了解 FTO 变体是否涉及其他大脑区域的其他新机制。” 原文标题： "Extensive pleiotropism and allelic heterogeneity mediate metabolic effects of IRX3 and IRX5 |
