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Science子刊:一种新的肺癌检查点分子

  

肺癌是所有癌症中死亡率最高的,治疗方法也极其有限,特别是对于携带KRAS基因突变的患者。人们对免疫检查点抑制剂寄予厚望,但现实情况是,一些患者对这种疗法反应很好,而另一些患者则完全无效。

维也纳医科大学(MedUni Vienna)领导的研究小组近日确定了一种潜在的标志物,能够指示肺癌患者的免疫治疗是否会成功。他们在《Science Translational Medicine》上发表了这一成果,并解释了背后的分子机制。

K-Ras是一种单体G蛋白,在恶性肿瘤的生长中起着关键作用。大约25%的肺癌患者携带KRAS突变,特别是重度吸烟者。炎症过程会促进癌细胞的生长,是一种众所周知的肺癌发生驱动因素。

研究小组如今发现,高度抗炎蛋白 - 肿瘤坏死因子α诱导蛋白3(TNFαIP3,又称A20)在这些恶性细胞中的表达通常很低,而且患者的预期寿命与这种蛋白的表达之间存在直接关联。

文章通讯作者、维也纳医科大学的Herwig Moll解释说:“无论是在人类还是在动物模型中,A20的缺失都会导致对癌细胞的免疫监视减弱。A20表达水平低的癌细胞能够逃脱免疫系统的监视。”这导致肿瘤生长明显加快。

在这项研究中,研究人员发现,这主要是因为癌细胞对免疫调节细胞因子干扰素γ(IFN-γ)的敏感性增强。此外,A20水平下调的肿瘤细胞对免疫检查点抑制剂的反应特别好,这与基因表达结构类似的黑色素瘤患者的情况相同。

共同作者Emilio Casanova表示:“我们发现A20是一种以前未知的肿瘤抑制因子,作为免疫检查点,它的缺失导致了肺癌这种恶性疾病的发展。”由于A20表达水平低的患者携带的抗肿瘤免疫细胞很少,因此在晚期,免疫检查点分子PD-L1的表达也很少,于是这些患者被排除在靶向PD-L1的免疫治疗之外。

事实上,他们认为这种分子的表达强度可作为辅助手段,来判断是否应使用免疫检查点抑制剂治疗。“基于我们的结果以及黑色素瘤患者的数据,我们确信我们已确定了一组肺癌患者,他们将真正受益于这种免疫疗法。排除这种治疗将显著降低这类患者的生存率。”

在后续研究中,研究人员想知道是否能通过操控癌细胞中A20的表达来加强免疫治疗的效果。“不过,吸烟仍然是最容易避免的肺癌危险因素。因此,我们必须支持保护公众不吸入有害烟雾的法律,同时呼吁人们完全戒烟,”Moll说。

据维也纳医科大学的专家介绍,尽管如此,研究新的治疗方法以提高患者的生活质量和生存机会仍然很重要。

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Down-regulation of A20 promotes immune escape of lung adenocarcinomas

Science Translational Medicine  07 Jul 2021:

Vol. 13, Issue 601, eabc3911

DOI: 10.1126/scitranslmed.abc3911


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