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RNA:剪接还是不剪接,这是个问题

密歇根大学医学院的生物信息学家Karan Bedi近日研究了不同类型人类细胞的剪接效率。令人惊讶的是,剪接过程似乎非常低效,在合成转录本时大部分内含子序列未受影响。

这项研究还报告了基因内不同内含子之间的不同剪接模式以及不同细胞系的剪接模式,进一步突出了新转录本如何加工形成成熟mRNA的复杂性。结果发表在《RNA》杂志上。

生成成熟的mRNA需要几个过程。在转录起始和延伸产生pre-mRNA后,需要对内含子进行剪接,然后将外显子连接起来。起初,pre-mRNA是由DNA的互补序列组成的,但化学成分略有不同,包含所有的内含子。然后,由大约300个蛋白质组成的剪接体(spliceosome)在每个内含子连接处进行组装。

Bedi表示:“剪接是一个极其复杂的过程,因为有大量的蛋白质参与其中,它们在每个连接处反复组装和拆卸。此外,转录产生RNA的速度非常快,因此剪接过程必须有条不紊。许多步骤都可能出错而导致各种病理状况,这就是为何要深入了解剪接的发生过程以及调控机制。”

于是,研究团队开始分析实验室过去10年积累的大量Bru-seq数据。他们最终选定了6个细胞系,这些细胞系都拥有足够深入的数据,方便对全基因组的剪接效率进行全面分析。Bru-seq技术是由该实验室开发的,可对溴尿核苷标记的新生RNA进行选择性捕获。在获得测序数据之后,Bedi使用定制设计的计算分析流程来分析这些数据集的剪接效率。

“你必须使用读取深度足够的样本来分析内含子和外显子连接处的剪接效率,”Bedi谈道。为了实现这一点,他结合了许多实验的测序数据。

除了去除内含子的300个蛋白质之外,其他的调控因子也参与了剪接过程。作者们鉴定出多个RNA结合蛋白,它们与内含子、外显子或它们的连接处有着不同程度的结合。

Bedi提出了一个令人费解的问题:生成一种蛋白质,细胞需要正确剪接的mRNA。那么,细胞为什么要浪费这么多的能量来生成剪接不正确的RNA呢?通讯作者Mats Ljungman指出,基因中的内含子在高等真核生物的进化过程中起到了重要作用,因为通过外显子序列的“重组”增加了蛋白质的多样性。

“如果每次剪接都是完全准确和高效的,那么蛋白质编码序列的多样性就会低得多,因此,我们相信,进化时必须在剪接过程中形成一定程度的‘马虎’。我们的研究是目前最全面的全基因组范围内共转录剪接研究,它清楚地记录了基因间以及细胞类型间剪接过程的可变性,”Ljungman补充说。

当然,剪接仍然是一个有待探索和发现的研究领域。随着技术的不断发展,人们有望找到线索来更好地了解剪接过程,并治疗因异常剪接而引起的各种疾病。


原文:

Karan Bedi, Brian Magnuson, Ishwarya Venkata Narayanan, Michelle T. Paulsen, Thomas E. Wilson, Mats Ljungman. Cotranscriptional splicing efficiencies differ within genes and between cell types. RNA, 2021; 27 (7): 829 DOI: 10.1261/rna.078662.120


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