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Science:细胞中广泛存在的“洗涤剂”

研究人员发现,一种遍布全身的分子可以像洗涤剂一样消灭入侵的细菌,从而消灭油渍。

霍华德休斯医学研究所研究员John MacMicking和他的同事在2021年7月15日的《Science》杂志上报道,这种致命的清洁剂,一种被称为APOL3的蛋白质,通过溶解细菌膜来阻止感染。他的团队在食物中毒菌沙门氏菌和其他类似的微生物身上测试了这种蛋白质。

这项工作为人类细胞如何抵御感染提供了新的见解,这一过程被称为细胞自主免疫。虽然科学家们知道细胞可以攻击细菌膜,但这项研究揭示了一种具有类似洗涤剂作用的保护性胞内蛋白的第一个例子。

MacMicking希望这一发现有一天能帮助开发新的感染治疗方法这是一个人类制造抗生素的形式,这种蛋白质的作用就像一种洗涤剂。

突破障碍

当谈到保卫人体时,免疫系统的特殊细胞扮演着细胞保镖的角色。但是,调动这些细胞的警报信号也能激活普通市民。例如,一种被称为干扰素-γ的信号可以促进组成我们组织和器官的非免疫细胞产生蛋白质。但科学家对这种蛋白质如何帮助细胞对抗病原体知之甚少。

研究人员用一种沙门氏菌感染了其中一些非免疫细胞,这种沙门氏菌会侵入细胞的水性内部。沙门氏菌属于由两层膜结合的一类细菌。细菌外膜就像盔甲,保护细菌内膜免受抗生素等威胁。

研究小组发现干扰素-γ警报信号可以阻止沙门氏菌接管人类细胞,但研究人员不知道是哪些蛋白质拯救了人类细胞。MacMicking的团队筛选了19000多个人类细胞的基因,寻找可能编码保护蛋白的基因。这项工作使研究人员发现了APOL3,它接受了第二个分子GBP1的帮助,可能还有其他分子。麦克米金说,利用高分辨率显微镜和其他技术,研究小组拼凑出了这一机制:GBP1破坏细菌的外膜,让APOL3通过,从而打破细菌的内膜——这是杀死细菌的“妙招”。

像洗衣粉一样,APOL3拥有被水吸引的部分和被油脂吸引的部分。这些成分并没有去除织物上的污垢,而是去除了由油脂分子组成的细菌内膜。

MacMicking说,这个过程必须是高度选择性的,因为APOL3需要避免攻击人类细胞本身的膜。研究小组发现,APOL3可以避免胆固醇,胆固醇是细胞膜的主要组成部分,相反,载APOL3可以针对细菌喜欢的独特脂质。

新的防守队员

APOL3可能存在于许多细胞的工具箱中。MacMicking的团队展示了它保护血管和肠道内的细胞。由于APOL3存在于多种人体组织中,科学家认为它具有广泛的保护作用。

在非免疫细胞中发现的这种类似洗涤剂的分子“为体内任何细胞都可能是免疫系统一部分的观点提供了更多的证据,”威尔·康奈尔医学院研究宿主与病原体的相互作用的Carl Nathan说,他没有参与这项研究。“它还为生物相互残杀的有限方式增加了一个新例子。”

无论是穿孔,中毒,或饿着病原体,免疫系统已开发出几种方法来杀死威胁细胞。Nathan等人的新发现使APOL3加入了一组已知的破坏细胞膜的机制。

研究人员要将这一发现应用于治疗感染还有很长的路要走。但是,破译人体的防御系统可以给人类提供新的对抗微生物的工具,这些微生物正以越来越多的方式来对抗传统的抗生素。MacMicking说,例如,通过转接细胞清洁剂和其他人体用来杀菌的设备,可以帮助补充自然免疫反应。


原文检索:Ryan G. Gaudet, Shiwei Zhu, Anushka Halder, Bae-Hoon Kim, Clinton J. Bradfield, Shuai Huang, Dijin Xu, Agnieszka Mamiñska, Thanh Ngoc Nguyen, Michael Lazarou, Erdem Karatekin, Kallol Gupta, John D. MacMicking. A human apolipoprotein L with detergent-like activity kills intracellular pathogens. Science, 2021; 373 (6552): eabf8113 DOI: 10.1126/science.abf8113


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