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为什么相同的突变会导致不同类型的癌症

在过去的几十年里,胰腺癌和胆道癌的治疗没有重大的进步,至今也没有有效的靶向治疗方法。“胰腺癌和肝外胆管癌患者的情况仍然非常令人沮丧,大约只有10%的患者存活5年,”慕尼黑工业大学医院DKTK转化癌症研究教授Dieter Saur说。

DKTK是一个以海德堡德国癌症研究中心(DKFZ)为中心的联盟,该中心与德国各地大学的专家肿瘤中心有长期合作伙伴关系。

“为了发现新的治疗策略,改善这些患者的预后,了解基本的基因网络和相互作用,以组织特异性的方式驱动这些肿瘤是至关重要的。这将允许未来进行高度精确的分子干预。”

该研究小组观察了小鼠胆道和胰腺癌的发展,用一个含有与人类癌症相同突变的版本替换了正常的“致癌基因”PIK3CA和KRAS。这些癌基因在肝外胆管和胰腺的共同前体细胞中的表达导致了非常不同的结果。PI3K基因突变的小鼠大多发生胆道癌,KRAS基因突变的小鼠只发生胰腺癌。

这是意料之外的,因为这两种基因在两种人类癌症中都发生了突变。随后的分析发现了基本的遗传过程,潜在的差异敏感性的不同组织类型对致癌转化。

“我们的研究结果是解决肿瘤学最大谜团之一的重要一步:为什么特定基因的改变只会导致特定器官的癌症?”Chiara Falcomatà是这篇文章的第一作者。“我们在小鼠身上的研究揭示了基因是如何共同导致不同器官的癌症的。我们确定了主要角色,它们在肿瘤进展过程中发生的顺序,以及它们如何将正常细胞转变为具有威胁性的癌症的分子过程。这些过程是新疗法的潜在目标。”

在小鼠身上,研究小组发现了一个基因改变的逐步过程,它推动了这些癌症类型的发展。一些协同遗传事件过度激活PI3K信号通路,使其成为癌症。另一些则破坏调节蛋白,使其抑制癌症进展的能力失活。

“了解不同癌症类型的基因相互作用将指导未来更精确的治疗决策”Günter Schneider说。“我们在小鼠身上设计特定基因改变的能力使我们能够研究癌症基因的功能,并建立特定癌症亚型的模型。这种小鼠模型对于在临床试验中使用抗癌药物之前的测试也是非常宝贵的。”

TUM的Roland Rad教授和DKTK研究员说:“我们显示的是,癌基因的功能是不同的,这取决于组织类型和其他基因的改变。这些致癌基因需要劫持特定组织的内在信号网络,以允许癌症的发展。有趣的是,这种网络只存在于特定的组织类型中,这使得它们容易患上癌症。”

这些发现对治疗干预具有重要意义。“多种组织特异性基因相互作用驱动癌症进展的概念表明,没有一个单一基因可以预测癌症对特定治疗的反应,”Saur说。“未来,从力学上理解治疗反应和耐药性的组织特异性决定因素是关键,从而使精准医疗达到下一个水平。”


原文检索:Chiara Falcomata, Stefanie Barthel, Angelika Ulrich, Sandra Diersch, Christian Veltkamp, Lena Rad, Fabio Boniolo, Myriam Solar, Katja Steiger, Barbara Seidler, Magdalena Zukowska, Joanna Madej, Mingsong Wang, Rupert Ollinger, Roman Maresch, Maxim Barenboim, Stefan Eser, Markus Tschurtschenthaler, Arianeb Mehrabi, Stephanie Roessler, Benjamin Goeppert, Alexander Kind, Angelika Schnieke, Maria S Robles, Allan Bradley, Roland M Schmid, Marc Schmidt-Supprian, Maximilian Reichert, Wilko Weichert, Owen J Sansom, Jennifer P Morton, Roland Rad, Gunter Schneider, Dieter Saur. Genetic screens identify a context-specific PI3K/p27Kip1 node driving extrahepatic biliary cancer. Cancer Discovery, 2021; candisc.0209.2021 DOI: 10.1158/2159-8290.CD-21-0209


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