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Nature解开染色体分离之谜

在细胞分裂过程中,染色体被复制和分离,因此每个染色体的一个副本由两个新出现的子细胞中的其中一个继承。染色体的正确分布需要很高的准确性,这个过程中的缺陷会导致染色体的异常分布,导致癌症的发展。

近日,日内瓦大学 (UNIGE) 科学家领导的一个国际团队通过分析负责染色体分离的蛋白质的结构,阐明了控制细胞分裂中重要参与者的作用机制。


这项工作发表在Nature杂志上。

在分裂之前,细胞复制它的DNA,并从一条臂的单染色体变成双染色体,两条相同的臂通过环形蛋白质复合物连接在一起:粘连蛋白。然后通过分子剪刀:分离酶的作用将两个臂分开,该酶切割cohesin复合物的一个亚基来打开环。一旦染色体分离,细胞就会分裂并产生两个相同的子细胞。分离酶对cohesin的切割受到高度调节,并且必须仅在细胞周期中非常特定的时间发生。为了实现这一点,几种抑制蛋白单独地阻断分离酶的活性,直到必须分离染色体。然而,到目前为止,抑制剂控制分离酶活性的分子机制仍然难以捉摸。

高分辨率电子显微镜揭示调节机制

在这项由分子生物学系教授 Andreas Boland 团队领导的研究中,科学家们使用了低温电子显微镜 (cryoEM)。

 “这项技术使我们能够以非常高的分辨率观察生物样品,同时将它们保持在自然状态,”UNIGE分子生物学系研究员、该研究的第一作者 Jun Yu 解释说。

使用这种方法,研究人员能够确定与其抑制剂之一复合的人类分离酶的几种结构,揭示了该酶的新调节机制。 Boland 解释说:“事实证明,这些抑制剂占据了识别黏连蛋白底物的位点,从而阻断了分子剪刀的切割活性。”

通过改变构象来抑制蛋白质

研究人员发现其中一种抑制剂:securin 直接与分子剪刀结合,阻断其活性位点,而另一种抑制剂:CCC 复合物通过更复杂的机制起作用。这种复合物通过与分离酶的外围结合,诱导分离酶本身的构象变化。结果,分离酶中的环——通常是灵活的和无序的——被重组到一个固定的位置,导致酶的自动抑制。

Andreas Boland 总结道:“我们的工作极大地有助于理解调节分离酶激活的机制,并有助于设计新型抗癌疗法”。


原文链接:

http://dx.doi.org/10.1038/s41586-021-03764-0


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