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Nature Metabolism揭示了细胞竞争的秘密


     

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图片:小鼠胚胎干细胞

来源:安娜·利马/伦敦帝国理工学院

由于多细胞生命依赖于细胞间的相互作用,这并不总是和平的,这并不奇怪:具有更高适应性的细胞通过细胞竞争来消灭具有较低适应性的细胞。细胞竞争作为一种质量控制机制出现,当细胞在基因或其他方面彼此不同时就会发生。在哺乳动物中,细胞竞争的过程已经被观察到,例如,在癌症中,在器官稳态中,以及在发育过程中,作为在胚胎和成体中选择最适合的细胞的过程。然而,区分“胜者”和“败者”细胞的特征,以及在各种生物环境中是否存在细胞竞争的关键决定因素,仍然难以捉摸。

消除“失败者”细胞的秘方

研究小组发现,在竞争中失利的细胞的特征是线粒体有缺陷,而在小鼠胚胎中,它们的线粒体基因组序列发生了变化。他们的研究发表在《自然新陈代谢》杂志上。“我们的工作表明,线粒体活动的差异是各种系统中竞争性细胞适应性的关键决定因素。特别是,我们发现线粒体的遗传缺陷是小鼠胚胎中‘失败者’细胞的特征。”该文章的共同通讯作者Antonio Scialdone说。

更详细地说,在原肠形成过程中,小鼠胚胎通过细胞竞争来去除不适合的外胚层细胞。使用单细胞RNAseq(一种特定的测序技术),研究人员比较了细胞死亡抑制剂处理过的胚胎和未处理的小鼠胚胎的细胞。通过应用机器学习算法,他们可以识别“失败者”细胞的基因表达特征,并发现这些细胞有缺陷的线粒体,其线粒体基因组的序列变化是其特征。这篇文章的共同第一作者Gabriele Lubatti说:“很高兴看到通过我们的计算管道,我们能够从单细胞RNAseq数据集中提取如此重要的信息。”

关于小鼠胚胎中“失败者”细胞的外观的信息使他们能够确定“失败者”细胞的身份。通过分析其他细胞竞争模型中的线粒体活动,他们可以确定线粒体功能障碍是不同“输家”细胞的共同特征,线粒体DNA的微小变化足以驱动细胞竞争。

未来的工作

这项研究表明,在细胞之间发生竞争的各种环境中,线粒体活动可能是细胞适应度的关键决定因素。环境变化可以强烈地影响新陈代谢,线粒体在这一过程中起着核心作用。因此,可能是细胞竞争和线粒体基因组中响应某些环境因素的相关缺陷导致了特定基因型(“赢家”细胞)的出现。这意味着细胞竞争可能是环境和基因型之间的直接联系,这将是一个有趣的探索进一步。


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