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Molecular Cell:响应持续温度上升的蛋白质组可塑性

普通酵母能够通过改变其蛋白质的形状、位置和功能来适应和茁壮成长,以应对长期的温度上升。这些令人惊讶的发现表明了蛋白质分子和构象水平上未被重视的可塑性,并为生物对气候变化的反应带来了分子生物学的力量。Buck研究所Zhou实验室与Stowers研究所Si实验室合作的结果发表在《分子细胞》杂志上。

在野外,温度是一个不稳定的参数,通过改变蛋白质的稳定性和新陈代谢的速度,几乎影响到生命的所有方面。布克研究所研究员周川凯博士是这项研究的首席科学家,他说,之前的研究提供了广泛的知识,关于急性的、短期的温度升高如何使蛋白质发生错误折叠,揭示细胞如何通过上调分子伴侣和其他应激反应蛋白来应对这些挑战,重新折叠/降解这些错误折叠的蛋白质,以帮助没有准备的细胞在环境的突然变化中生存。然而,周说,当温度升高成为一个长期挑战时,细胞是否会继续这种蛋白质的错误折叠-再折叠/降解循环,这在很大程度上是未知的。

他说:“这是一个至关重要的问题,因为气候变化和全球变暖导致的气温上升,将影响目前生活在地球上的大多数物种的后代。”“了解这些生物如何以及是否在分子水平上为这种长期的全球变暖做好了准备,这对我们解决生态系统的未来至关重要。”

在这项研究中,Buck的研究人员跟踪并比较了在室温下培养的酵母和在95华氏度(35摄氏度)下培养超过15代的细胞。较高的温度最初导致了有充分证据证明的应激反应,如短期温度上升(或热休克),包括蛋白质聚集和保护性伴侣的表达增加。研究人员发现,酵母在高温下生长了几代后,细胞恢复正常,生长速度逐渐加快。15代后,蛋白质聚集消失,许多急性应激调节因子恢复到基线表达水平。全基因组测序没有发现基因突变。周说,某种程度上,酵母适应了温度挑战。

通过无偏成像筛选和基于机器学习的图像分析,科学家们分析了整个酵母蛋白质组的数百万个细胞,发现在细胞适应了更高的温度后,数以百计的蛋白质改变了它们的表达模式,包括丰富度和亚细胞定位。“有趣的是,在酵母适应新环境后,那些在急性应激中容易发生错误折叠的蛋白质的表达减少了,”Zhou说。“这表明,在持续的温度挑战下,避免错误折叠/再折叠循环的一个可能的策略是减少可热性蛋白质的负载。”周说,亚细胞定位是蛋白质功能的决定因素。这些蛋白质在持续的温度变化下改变其亚细胞分布,以保护自己免受热不稳定或执行新的功能,作为其他不耐热蛋白质减少的补偿,或两者兼有。

“最令人兴奋和意想不到的变化发生在蛋白质的亚分子水平上,”周说,“一旦酵母'意识到'热应激是长期的,他们就改变了很多。它们的一些蛋白质改变了构象(形状)。目前基因-蛋白质功能研究的范式是建立在蛋白质有一个最终结构的信念上的。我们的研究表明,至少对一些对温度变化有反应的蛋白质来说,情况并非如此。”

这一发现来自于Zhou和他的同事开发的一种新的蛋白质组学-结构筛选管道,该管道允许他们在酵母适应新环境后识别出许多采用另一种形状或构象的蛋白质。重要的是,这些蛋白质构象的变化不是由基因突变引起的,而且大多数也不会导致翻译后修饰。以Fet3p(一种含多铜的糖蛋白)为例,研究人员发现该蛋白在几代中位置发生了变化,在热适应过程中从内质网转移到细胞膜。“最令人惊讶的是,蛋白质的构象也不同。它还改变了相互作用的蛋白质。”

通过检查蛋白质之间的相互作用和相关的分子功能,研究人员发现,在不同温度下产生的Fet3p在不同的细胞隔间中具有不同的功能。周说,热适应改变了蛋白质的折叠和功能,允许一个多肽根据生长环境采用多种结构和月光功能。“这些结果共同显示了蛋白质组的可塑性,并揭示了面对长期温度挑战的生物体可利用的先前未知策略。”对于像酵母这样的简单生物,选择性剪接非常有限,这种蛋白质组可塑性,或环境条件诱导的蛋白质选择性折叠,使这种生物能够在非常广泛的恶劣栖息地生存。”

虽然发现了一种进化编码策略,允许酵母适应不同的温度,但周指出,不能假设弹性。“我们知道,可塑性是有极限的——超过一定温度,酵母就会死亡。我们的希望是,这项工作将使人们努力向大自然母亲学习,了解生物体是如何通过实施其蛋白质的编码可塑性来适应气候变化的。一些物种在地球历史上经历过多次气候变化,它们的基因组/蛋白质组可能已经学会了如何忍受这些变化。与此同时,许多物种对气候变化还很陌生,它们很可能因为当前的全球变暖而面临灭绝的危险。我们很高兴在分子水平上对紧迫的问题做出贡献,并欢迎合作。”

周将继续深入研究长期温度变化过程中细胞内部变化的分子细节,并计划将简单动物纳入蛋白质可塑性的探索之中。他还将研究温度变化对老化的影响。

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Proteome plasticity in response to persistent environmental change

DOI:10.1016/j.molcel.2021.06.028


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