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Nature:一种神奇的细胞因子能保护动脉粥样硬化心血管疾病

维也纳医科大学实验室医学系的研究人员与瑞士洛桑大学(University of Lausanne)和英国剑桥大学的同事合作,确定了一种名为 Proliferation Inducing Ligand(APRIL)的细胞因子对动脉粥样硬化斑块的形成起着重要的保护作用,这项研究发表在Nature杂志上。

研究人员发现,不表达APRIL基因的转基因小鼠出现了更多的动脉粥样硬化。他们进一步证实了这一发现:向小鼠注射了抗APRIL的中和抗体,这种抗体也会导致更大的动脉粥样硬化斑块的形成。

APRIL结合主要由B淋巴细胞表达的免疫受体,从而调节抗体的产生和产生抗体的细胞的存活。由于这些特性,人们正在探索将APRIL作为自身免疫性疾病的治疗靶点。“我们最初假设,APRIL对动脉粥样硬化斑块形成的保护特性是通过其调节在动脉粥样硬化中起关键作用的B淋巴细胞反应的能力介导的。然而,这个假设是错误的。随后,我们将重点放在了APRIL的一个未被重视的非免疫学特性上,即它与蛋白聚糖结合的能力。”维也纳医科大学检验医学系研究小组负责人、该研究的第一作者Dimitrios Tsiantoulas说。

作者证明,在动脉内部,APRIL可以直接大量产生,在那里它与蛋白聚糖Perlecan(或硫酸肝素蛋白聚糖2)结合,这是一种装饰动脉内层的大分子。研究人员发现,在表达一种经基因工程改造的Perlecan (APRIL不能结合)的小鼠身上,给抗APRIL的中和抗体对动脉粥样硬化斑块的发展没有影响。

“这些数据清楚地表明,APRIL 在动脉粥样硬化中的保护特性是由其与动脉中蛋白多糖结合的能力介导的,”文章通讯作者Christoph Binder教授说,Perlecan 先前已被证明可以促进 LDL 胆固醇的保留,根据本研究,APRIL 可以减轻这种情况。 此外,作者确定了一种特异性抗 APRIL 抗体,可增强 APRIL 与蛋白多糖的结合并减少小鼠的动脉粥样硬化。 Dimitrios Tsiantoulas 说:“增加 APRIL 与蛋白多糖结合的疗法的开发可能是动脉粥样硬化疾病的新治疗方法。”

此外,作者还研究了APRIL在人类动脉粥样硬化疾病中的相关性。利用洛桑大学Pascal Schneider开发的一些工具,研究人员发现人类血液中含有一种此前未知的APRIL形式,他们将其命名为nc-APRIL。与已知的APRIL相比,他们现在称之为canonical APRIL (c-APRIL), nc-APRIL只与蛋白聚糖结合,不与免疫受体结合。

“通过分析3000多名患者的血液样本,我们发现血液中nc-APRIL的水平可以预测心血管疾病的死亡风险,这提供了APRIL和蛋白聚糖的相互作用可能在人类动脉粥样硬化疾病中发挥作用的证据”。


原文检索:

APRIL limits atherosclerosis by binding to heparan sulfate proteoglycans

10.1038 / s41586 - 021 - 03818 - 3



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