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PNAS:为什么老年人更容易患癌症?

随着年龄的增长,人会逐渐变老,受到包括癌症在内的疾病威胁的风险也会相应增加。虽然已经知道这一现象与构成人体结构和功能的基本单位细胞的衰老有关,但衰老引起疾病的具体机制尚不清楚。

最近,日本癌症研究和遗传协会的研究人员在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上发表了一篇题为《Pericentromeric noncoding RNA changes DNA binding of CTCF and inflammatory gene expression in senescence and cancer》的研究报告,揭示了衰老如何促进癌症。

 

PNAS: Why are the older people more likely to get cancer?

 

报告指出,先前under-understood非编码RNA在细胞染色体的着丝粒(ncRNA)可能是癌症的“主要原因”随着年龄的增长,这种类型的RNA能促进伴随老化分泌表型(SASP)这样的炎性蛋白的表达促进疾病的发生。这将为控制“老年”疾病,帮助人们更好地享受老年生活提供新的思路。

为了找出细胞衰老和疾病之间的联系,研究人员首先比较了正常增殖和x射线诱导衰老下人类胚胎肺成纤维细胞(IMR-90)的基因表达差异。转座酶可及染色质测序(ATAC-seq)显示,共有16325个点的峰值强度发生了显著变化。

通过将这些数据与已发表的数据进行整合,研究人员“发现”了一些不寻常的东西。位于细胞染色体着丝粒部分的一种名为“人类卫星II”的ncRNA在正常细胞中表现出遗传沉默。,但在衰老细胞中仍保持开放。如果hSATII RNA在细胞中过表达,会诱导sasp样炎症基因表达。这表明,hSATII RNA可能是调控SASP的关键。

细胞衰老可引起其染色质组织的显著变化,这一过程中CCCTC-binding factor (CTCF)参与。CTCF是一种广泛存在于真核生物中的多功能转录因子。它可以通过核孔复合体进入细胞核,从而发挥启动子激活和抑制、基因沉默和隔离、细胞生长和分化调控、肿瘤发生等多种功能。既然CTCF如此强大,它是否参与了hSATII RNA对SASP的调控过程?

为了解开这一谜题,研究人员通过基因本体论(GO)分析,确定了hSATII RNA的26个染色质结合蛋白,并重点研究了RNA结合蛋白CTCF。RNA免疫沉淀分析显示,当CTCF缺失时,由hSATII RNA引起的sasp样炎症基因表达显著上调,当该调节因子过表达时,sasp样炎症基因表达下调。值得注意的是,CTCF的表达水平会随着细胞年龄的增长而下降。这些数据表明,衰老细胞中的hSATII RNA可干扰CTCF的功能,导致sasp样炎症基因表达改变。

既往研究表明,人类卫星RNA可能诱发染色体不稳定性(CIN),这是癌症发生发展的危险因素之一。因此,在进一步分析中,研究者探索了hSATII RNA对CTCF功能的干扰是否能诱导CIN,发现过表达hSATII RNA的细胞表现出明显的CIN特征和肿瘤细胞表型,而CTCF过表达则消除了hSATII RNA诱导的CIN,提示hSATII可能随着细胞年龄的增长而促进肿瘤的发生。

此外,研究人员还发现衰老细胞中的hSATII RNA可以通过细胞外囊泡(EV)转移到周围的正常细胞,从而促进其他细胞中sasp样炎症基因的表达和CIN的发生。

综上所述,本报告重点研究了着丝粒附近的hSATII RNA在随年龄增长的癌症发生和发展中的作用。通过调节sasp样炎症因子和ev转移促进肿瘤的发展。这将为未来对抗年龄相关疾病带来新的预防和治疗策略。


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