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关键转录因子如何管理与DNA的接触?

   

Li

    

图片:李春亮,博士,圣犹大大学肿瘤细胞生物学学系

资料来源:圣犹大儿童研究医院

CTCF是一种转录因子,由于其在调控一种名为MYC的关键癌基因中的作用而成为研究的靶点。圣犹大儿童研究医院的科学家们已经发现了直接证据,表明CTCF控制着染色质的可及性,染色质的可及性是打开紧密缠绕的DNA,使基因得以表达的过程。研究结果发表在《基因组生物学》杂志上。

生物学家认为CTCF是基因组的主要调控者,并严重影响基因组的三维结构。CTCF突变导致其缺失是罕见的;然而,在患有癌症等疾病的细胞中,影响其与基因和蛋白质结合的突变很常见。虽然CTCF对基因的下游影响已经得到了很好的研究,但对更直接的影响却知之甚少。

“我们对CTCF的直接作用的认识还存在差距,而这对于理解转录过程是很重要的,”资深和共同通讯作者、圣裘德肿瘤细胞生物学学院的李春亮博士说。“如果你在正确的时间和地点改变基因表达,那么即使是转录的温和变化也会导致疾病发展的重大变化。”

新技术引领潮流

研究人员使用了尖端技术和多学科方法,利用生长素诱导的降解系统。生长素诱导降解系统是一种在短时间内靶向降解蛋白质的技术,使研究人员能够更好地了解其主要功能。这些工具对于研究CTCF蛋白急性耗竭对细胞的影响是必要的。

St. Jude应用生物信息学中心的共同第一和共同通讯作者Beisi Xu博士说:“区分CTCF的真正生物学是具有挑战性的,但我们已经使用这些工具提供了直接证据,表明CTCF调节染色质可及性,并为该领域提供了清晰度。”

该团队还研究了多组数据,包括ATAC-seq、RNA-seq、全基因组亚硫酸氢盐测序、Hi-C、Cut&Run和CRISPR-Cas9筛选技术,以及时间解决的深度蛋白质组学和携带生长素诱导降解体的细胞中的磷蛋白质组学分析。

“我们团队之间的多学科合作使这些发现成为可能,”作者彭俊敏博士说,他是圣犹大蛋白质组学中心和代谢组学主任。“更好地理解CTCF的直接作用,将有助于推动转录生物学领域朝着更完整的图景,了解这些过程是如何参与癌症等疾病的。”

了解对CTCF的直接影响

这项研究强调了CTCF的缺失重新连接了全基因组的染色质可及性,这在转录调控中起着关键作用。由于小儿癌症的基因组相对来说比较安静,因此寻找新的治疗方法需要从基础层面更好地了解癌症生物学。这包括深入研究CTCF和转录过程是如何出错的。

“CTCF是驱动细胞活性的基本机制的一部分,但如果没有合适的工具来研究它,它的直接作用一直是有争议的,”联合第一作者Hong Wang博士说,他是圣犹大蛋白质组学和代谢组学中心的。“通过整合最新技术,我们展示了CTCF的直接功能,这是旧技术无法揭示的。”


原文检索:

DOI

10.1186 / s13059 - 021 - 02466 - 0

文章标题

Acute depletion of CTCF rewires genome-wide chromatin assembly


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