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Nature首次发现常见药物会在肠道细菌中积累

众所周知,细菌可以用化学方法改变某些药物,这一过程被称为生物转化。由剑桥大学医学研究委员会(MRC)毒理学部门和德国欧洲分子生物学实验室(EMBL)的研究人员领导的这项研究首次表明,某些种类的肠道细菌会积累人体药物,改变细菌的类型及其活动。

这可能会直接改变药物的有效性,因为积累可能会减少药物对身体的可用性,也可能间接地改变细菌的功能和成分,因为可能会产生副作用。

人体肠道自然包含数百种不同种类的细菌群落,这些细菌对健康和疾病都很重要,被称为肠道微生物群。人与人之间的细菌种类组成差异很大,此前已有研究表明,细菌种类与肥胖、免疫反应和心理健康等多种疾病有关。

在这项研究中,研究人员培养了25种常见的肠道细菌,并研究了它们如何与15种口服药物相互作用。这些药物代表了一系列不同类型的普通药物,包括抗抑郁药物。众所周知,抗抑郁药物对个体的影响不同,并会导致肠道问题和体重增加等副作用。

研究人员测试了这15种药物中的每一种是如何与选定的细菌菌株相互作用的——总共进行了375次细菌-药物测试。

他们发现了70种细菌和被研究药物之间的相互作用,其中29种之前没有报道过。

虽然早期的研究表明细菌可以通过化学方式改变药物,但当科学家进一步研究这些相互作用时,他们发现在29种新的相互作用中,有17种药物没有经过修饰就在细菌内部积累了。

剑桥大学医学研究委员会毒理学部门的Kiran Patil博士是这项研究的共同负责人,他说:“令人惊讶的是,我们看到的细菌和药物之间的大多数新相互作用是药物在细菌中积累,因为到目前为止,生物转化被认为是细菌影响药物可用性的主要方式。”

“这可能是个体之间非常个人化的差异,取决于他们的肠道菌群组成。我们甚至看到了同一种细菌的不同菌株之间的差异。”

在细菌中积累的药物包括抗抑郁药度洛西汀和抗糖尿病药罗格列酮。对于某些药物,如孟鲁司特(一种哮喘药物)和罗氟司特(一种慢性阻塞性肺病药物),这两种改变都发生在不同的细菌中——它们是由某些细菌积累的,并被另一些细菌修饰。

他们还发现,药物的生物积累会改变积累细菌的代谢。例如,抗抑郁药物度洛西汀与细菌内的几种代谢酶结合,改变了它们分泌的代谢物。

研究人员将几种细菌种在一起培养成一个小群落,发现抗抑郁药度洛西汀极大地改变了细菌物种的平衡。药物改变了积累药物的细菌产生的分子,而其他细菌以这些细菌为食,因此消耗药物的细菌生长得更多,群落组成不平衡。

研究人员使用一种通常用于研究肠道细菌的线虫——秀丽隐杆线虫进一步测试了这种效果。他们对度洛西汀进行了研究。研究表明,度洛西汀会在某些细菌中积累,但不会在其他细菌中积累。与那些与没有积累度洛西汀的细菌一起生长的蠕虫相比,在接触度洛西汀后,蠕虫的行为发生了改变。

该研究的共同负责人、来自EMBL的Athanasios Typas博士说:“直到现在人们才认识到药物和我们的微生物群相互影响,对我们的健康产生重要影响。”

“这要求我们开始把微生物群当作我们的一个器官来对待。”

Typas博士说:“我们下一步将采取这个基本的分子研究,研究个体的肠道细菌和不同的个人反应的药物如抗抑郁剂——你是否响应的差异,药物剂量,和副作用如体重增加。如果我们能根据人们的微生物群组成来描述他们的反应,那么药物治疗就可以个性化了。”

研究人员警告说,该研究结果仅针对实验室中生长的细菌,需要更多的研究来了解肠道细菌的药物积累如何在人体内部表现出来。

这项研究开始时是海德堡EMBL的一个合作项目,在基兰·帕蒂尔搬到剑桥后,他的团队完成了这项研究。它的研究人员来自EMBL的Typas、Bork、Zimmermann、Hennig、Schultz、Beck小组和Savitski团队,以及EMBL海德堡的基因组学、蛋白质组学和代谢组学核心设施。

“这项研究强调了微生物组在药物传递、有效性和安全性方面的重要性。我们对微生物群还有很多不了解的地方,显然需要做进一步的工作来了解其中涉及的重要分子方面,这可能会对个人对一系列常用药物的反应产生积极的影响。”


原文检索:

DOI

10.1038 / s41586 - 021 - 03891 - 8

Bioaccumulation of therapeutic drugs by human gut bacteria


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