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Science:“嘈杂”的基因表达在发育中起着关键作用!

在细胞生物学中,一个重要的过程就是干细胞转化为体内所有其他细胞的过程,这个过程被称为分化。格拉德斯通研究所的研究人员现在发现了一种分子机制,它像本生灯一样迅速“升温”,加速分化。

然而,这一过程并不是提高温度,而是放大了基因表达水平的随机波动,也就是细胞内基因的开启或关闭。增加这些波动,也被称为“噪音”,研究人员发现这似乎有助于细胞类型从一种转换到另一种。

“研究人员已经研究和描述了这些波动,或者称为基因表达中的‘噪音’,已经有几十年了,”格莱斯顿研究所细胞电路研究中心主任Leor Weinberger博士说,“但目前还不清楚,这种噪音是否只是基因表达不可避免的副产品,还是它发挥了某些功能,这是人们普遍认为的。”

现在,据Science杂志一项最新研究报道,他和他的团队发现了一种途径——命名为discordant transcription through repair (DiThR, 发音为“dither”),DiThR途径似乎提高了干细胞中基因表达的噪声,增强了它们的分化能力。

一种新的基本机制

DiThR途径的发现源于该团队早期对艾滋病毒的研究。

“我们一直在解决HIV长期存在的问题,即如何改变HIV在患者体内长期潜伏的能力,我们发现,改变病毒表达噪音的分子也会降低艾滋病毒的持久性。”

“当同样的分子在干细胞中起作用时,这是相当令人吃惊的,而且,试图了解这些分子是如何工作的,变成了对基本生物机制的探索,” Weinberger博士说。

当一个基因被启动或表达时,储存在基因中的信息就被用来制造细胞运作所需的物质。但是绝大多数的基因并不是一直存在的。

大多数基因每隔几分钟或几小时就会在活跃和不活跃状态之间切换,打开和关闭。这在基因表达水平上造成了干扰。HIV一旦感染了一个细胞,它的行为就非常像人类基因,并表现出类似的噪声特性。

在研究HIV时, Weinberger的团队发现了一些分子的存在,这些分子可以增强噪音,或者在活跃和不活跃状态之间切换表达机制,但奇怪的是,它们不会影响平均表达水平。他们称之为噪声增强分子,这些分子像本生灯一样作用于基因表达,并提高了能将HIV从沉默状态中唤醒的药物的效率,这是治疗患者策略的一部分。

但这些噪声增强分子是如何在不改变表达水平的情况下提高噪声的,这是完全未知的。

科学家们一时心血来潮,检查了当噪声增强分子被应用到没有艾滋病毒的胚胎干细胞上时会发生什么。令人惊讶的是,这些分子对干细胞和对HIV有同样的作用,在不改变表达水平的情况下放大噪音。它们还加速了干细胞转化为其他类型细胞的能力。

该团队的主要发现是,噪音增强分子增强噪音的机制涉及修复基因启动时可能出现的DNA错误的过程。这种DNA修复过程的关键组成部分是一种被称为AP内切酶1 (Apex1)的蛋白质。

“我们发现,Apex1直接改变DNA双螺旋的形状,首先阻碍然后加速基因表达,”该研究的第一作者Ravi Desai说。

该团队表明,Apex1是这种新的DiThR途径的关键因素,它增加了基因组中整个基因阵列的噪音。

让差异化更有效

接下来,由于在干细胞中自然发现了一些噪声增强分子,研究小组分析了新发现的机制如何影响干细胞向其他细胞类型的转化。他们用噪声增强分子和促进分化为其他类型细胞的物质来处理小鼠胚胎干细胞。

他们发现,由DiThR传递的噪音增加,可以让干细胞更有效地分化,就像本生灯对化学反应的作用一样。

更重要的是,这种机制也在相反的方向起作用。它提高了将分化细胞变回多能干细胞过程的效率,多能干细胞有可能变成几种不同类型的细胞——这一发现为山中伸弥(Shinya Yamanaka)赢得了2012年的诺贝尔奖。

Desai说:“我们的发现表明,DiThR途径使细胞对引导它们命运的信号更加敏感。这意味着这种机制可能在胚胎的发育中发挥着基本的生物学作用。”

展望未来,研究小组计划进一步绘制出DiThR通路的各个组成部分。

Weinberger说:“我们现在的目标是了解DiThR是如何调控的,以及是否存在相关的噪声控制途径。最终,利用这些途径的方法可以极大地改善细胞工程和基于干细胞的疗法。”


原文标题:

A DNA repair pathway can regulate transcriptional noise to promote cell fate transitions


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