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Cell子刊证明,减少蛋白质生产中的错误与寿命之间存在直接联系!

伦敦大学学院(UCL)和伦敦医学科学研究所(MRC)的研究人员已经证明,减少蛋白质合成中自然发生的错误可以改善不同模型生物的健康和寿命。这项在酵母、蛔虫和果蝇身上复制的发现首次证明了蛋白质错误减少和寿命之间的直接联系。这项研究还发现,一些被批准用于人类的药物,已知具有抗衰老特性,可以纠正蛋白质中的错误。

伦敦大学学院癌症研究所的Ivana Bjedov博士评论道:“我们经常听说DNA突变会导致癌症,这被认为是衰老的潜在原因之一。”“然而,影响机体健康的蛋白质错误在很大程度上被忽视了,尽管事实上,在新蛋白质合成过程中引入的错误比在DNA复制过程中产生的突变更频繁。”因此,在这项研究中,我们关注的是蛋白质错误,我们质疑蛋白质错误的减少是否能改善健康。”Bjedov是该团队在《细胞代谢》杂志上发表的论文的资深作者,论文题目是《Increased fidelity of protein synthesis extends lifespan》。

尽管误译是基因表达中最容易出错的一步,但对蛋白质翻译中错误的作用的研究和理解却少得多,这被作者称为“与DNA突变对多细胞生物衰老和疾病的既定影响形成鲜明对比”。“蛋白质错误的频率估计在10-3到10-6之间,这取决于生物体和密码子,”他们写道。这比DNA突变高出几个数量级。事实上,他们继续说,“变形菌破坏是老化和年龄相关疾病的一个关键因素,而翻译是其关键决定因素之一。因此,在生物衰老的背景下,对翻译错误的生物学影响有更好的理解是非常必要的。”

在他们报告的研究中,科学家调查了一种进化上的“超精确”突变,称为RPS23 K60R,它在嗜热古生菌的核糖体(细胞的蛋白质生产工厂)中发现,这是一种可以在极端高温下生存的单细胞生物。利用基因组编辑技术,该团队设计了一个后虫核糖体,使其携带与超温古生菌相同的突变(单个氨基酸变化),并在简单的模型生物中复制了其对蛋白质合成的影响,即果蝇黑腹果蝇、酵母(schizossaccharomyces pombe)、还有蛔虫秀丽隐杆线虫。

他们写道:“我们假设,提高蛋白质合成的保真度可能是多细胞生物的抗衰老干预措施。”“在这里,我们研究了直接改变核糖体解码中心的单一进化保守残基的生理后果,并首次在后生动物物种中检测了增加蛋白质合成保真度对衰老的影响。”

科学家们的分析证实,这种生物体的蛋白质错误更少,因此它们变得耐热,寿命更长。“当引入真核生物RPS23同源物时,这种突变在酵母、线虫和果蝇中导致了准确的翻译,以及热休克抗性和更长的寿命,”研究小组说。第一作者,伦敦大学学院癌症研究所的维多利亚·尤金妮亚·马丁内斯-米格尔博士说:“制造蛋白质的过程并不是错误的,核糖体也会犯错。我们第一次证明,改变核糖体解码中心的一个氨基酸可以减少蛋白质合成错误,提高生物体的抗压能力和寿命。”

除了重组核糖体,研究人员发现,一些批准用于人类的药物也可以减少蛋白质的错误。他们说:“对衰老生物学的巨大兴趣源于通过药理学方法模拟长寿突变对机体生理学的影响,从而改善老年人健康的可能性。”有趣的是,这些药物,雷帕霉素,torin和曲美替尼,也被认为是抗衰老药物。它们会影响细胞感知营养的能力,因此当少量使用时,可以产生与卡路里限制(一种已知的有利于长寿的治疗方法)相似的效果。这项新研究表明,减少蛋白质错误是抗衰老药物的统一机制,可能有助于健康衰老。

科学家们说:“我们发现,雷帕霉素、Torin1和曲美替尼等抗衰老药物减少了翻译错误,雷帕霉素进一步延长了RPS23超精确突变体的寿命。”“我们的工作表明,可以通过药理学实现更高的翻译精度,并主张筛选化合物,以减少衰老过程中的蛋白质错误。”

共同通讯作者Filipe Cabreiro博士进一步指出,“这是首个在后生动物有机体中揭示蛋白质中更少的错误可以延长健康和寿命的研究;我们希望我们在酵母、线虫和果蝇方面的研究结果能够扩展到哺乳动物,这可能会导致改善老年人健康的治疗方法。”正如作者总结的那样,“总的来说,这些发现提倡在衰老和年龄相关疾病的背景下,旨在提高翻译保真度的治疗研究,特别是主要由蛋白酶稳态恶化影响的神经退行性疾病。”


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