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Nature一个偶然的发现使我们对细胞如何进行多重任务有了新的认识

加州大学旧金山分校的定量生物科学研究所(QBI)的研究人员发现了一种新的范式,可以在分子水平上调控基本的生物开关,即可以通过开启和关闭来控制细胞分化、细胞生长和细胞内运输等过程的蛋白质。特别是分子在远离主要结合位点的新发现位点上的结合,以及这些变化在细胞水平上产生的更广泛的影响。这项工作强调了对疾病突变如何运作的新理解,以及一类新的治疗分子靶向疾病中经常发生功能错误的开关的可能性。

这一研究公布在10月13日的Nature杂志上。

“这是基本的好奇心驱动的科学。但我认为,令人兴奋的是,我们在调控生物学的一个基本部分上有了新的发现,显然,仍然有一些真正新的东西改变了我们对这些系统的理解,”加州大学旧金山分校Kortemme实验室主任、陈·扎克伯格生物中心研究员Tanja Kortemme博士说。

Kortemme的实验室专注于系统单个组件的机械细节,或细胞内所有分子组件如何协同工作,通过与QBI主任Nevan Krogan博士的合作,该团队做出了一些方法上的创新,在分子(机械部件)水平和细胞(宏观/系统)水平上观察整个系统。

“当来自不同学科的科学家一起工作时,科学发展得更快,”Krogan解释道。在这篇文章中,他们就意外地发现了一些令人惊讶的新机制。

多任务和敏感性

分子开关,如研究中使用的GTPase Gsp1,是一种在调节细胞生长和细胞内分子运输中起重要作用的蛋白质,允许复杂系统对环境的变化作出反应。然而,一个单一的开关如何可以同时调控大量不同属性的生物过程?

到目前为止,人们认为中枢分子开关只能通过两种不同的方式来调节,但事实上,一旦分子和系统水平的研究整合起来,很明显,当你从分子扩展到细胞时,对蛋白质Gsp1的变化的感知是不同的。“我们可以通过在分子尺度上的机械细节,通过在原子尺度上的扰动(基因突变)来解释在细胞尺度上发生的事情。这能看到基因型和表现型的直接联系,”Kortemme指出。

调控的细微差别似乎在于敏感性,这一预测在80年代被理论化,现在有实验证据表明它在生物系统中起作用。“由于开关的调节,微小的变化会被放大,”Kortemme解释说,“分子变化在数量上非常小,但似乎它们在细胞环境中被放大。例如,如果我们在试管中测量这些影响,它们是很小的,但如果我们在细胞系统中测量它们,它们对许多不同的生物过程的后果实际上是相当显著的。”

文章一作Tina Perica博士和Christopher Mathy用另一种方式解释道:“在分子水平上一个简单的开关就像在细胞系统水平上三个独立的开关。例如,细胞分裂与Gsp1开关关闭的速度有关,细胞内的运输过程可以感知开关的开启和关闭速率,而其他过程只对开关的开启速率做出响应。”

变构和未来的启示

敏感性之外,另一个令人惊讶的发现转变范式的开关调节:如何开关打开。“见机行事”是开关可以从远侧地监管“变构”网站,结合位点位于远离主要活性部位,但仍然可以影响开关的功能。这项新结果使得研究人员可以在远离活性位点的地方干扰该系统,但仍然对细胞内的许多功能产生广泛的影响。广义上说,这可能有助于解释特定的疾病突变,其中远离活性位点的突变对功能有深远的影响。

该团队在该项目中发现了4个新的变构位点,分别位于Gsp1的34、141、147和157位点。这是很重要的,因为虽然这些新的变构位点对GTPase的调控有特殊意义,但其他中心分子开关可能也包含远端变构位点,这可能是未来药物开发的靶点。继续研究与多元化的方法似乎激发Kortemme她补充说,“这可能意味着我们不仅能找到新的生物机制也是一个全新的类(分子)开关监管机构作为药物更有选择性的如果我们知道这些远侧地坐落的位置和存在变构网站。”

原文检索:

DOI

10.1038 / s41586 - 021 - 03982 - 6

文章标题

Systems-level effects of allosteric perturbations to a model molecular switch


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