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Science提出新观点：无序蛋白质相互作用在基因表达中的作用由贝勒医学院(Baylor College of Medicine)和捷克科学院(Czech Academy of Sciences)的研究人员领导的一个研究小组提出了基因表达是如何被精心安排的新见解。 这一研究结果发表在今日Science杂志上，揭示了一种新的机制，该机制协调控制基因表达细胞内组件的组装。这一机制不仅对正常细胞功能至关重要，而且与癌症、神经退行性变和艾滋病毒感染也有关联，为治疗这些疾病提供了新的方法。 贝勒精准环境健康中心分子和细胞生物学助理教授Courtney Hodges博士说:“以前的大多数研究都集中在特定的细胞成分上，这些成分可以完全开启或关闭基因。我们的工作揭示了一个新的视角——调节基因表达率的蛋白质也可以在许多不同的环境中协同微调表达水平。我们确定了一种将这些蛋白质聚集在一起，并在健康和疾病中发挥广泛作用的机制。” 在与比利时鲁汶大学的同事之前的合作研究中，该团队研究了白血病和艾滋病毒感染中的蛋白质相互作用，特别是那些被称为TFIIS N-terminal domains(TNDs)的蛋白质区域介导的相互作用。在最新研究中，研究人员扩展了对TND的研究，并在许多其他蛋白质中发现了它们。 “我们在许多地方都发现了这些结构域，特别是在调节转录延伸的机制中，转录延伸是所有人类细胞中基因表达的第一步。这是一个复杂的细胞过程，涉及许多不同的蛋白质一起工作，”第一作者Dr. Katerina Cermakova说，她是霍奇斯实验室的博士后研究员。“我们发现TNDs是所有转录伸长因子中最丰富的结构元素。一旦你寻找它们，你就会发现，所有参与转录延伸的重要蛋白质复合物都有一个TND，或者结合具有TND的蛋白质。” 之前的研究表明，TND就像其他蛋白质区域的对接平台，特别是一小部分非结构蛋白质，称为 TND-interacting motifs (TIMs)。 蛋白质有组织良好的三维结构片段，但许多也有缺乏这种组织的片段。这些无序或无结构的紊乱区域通常是功能性的。 捷克科学院(IOCB Prague)的结构生物学家Vaclav Veverka博士说:“这些非结构区域的一个显著特点是它们作为分子的不寻常行为。把TIM想象成一根绳子，一端松了，移动起来就像在飓风中被风吹来吹去。但当它找到它的TND合作伙伴时，绳子会卷起来，紧紧地抓住TND，让它保持靠近。”研究人员表明，这种相互作用在基因表达的早期阶段起着重要的作用。 “我们首先在‘试管’类型的实验中确定了TND和TIMs结合在一起，但看到它们在活细胞中相互结合，验证了我们在生命系统中观察的相关性，这真的很令人兴奋，”Cermakova说，“我们还确定，TND-TIM的相互作用具有高度特异性。” Hodges是贝勒大学综合癌症中心的一名成员，他说:“我很惊讶地发现，IWS1，一种以前被认为是转录延伸机制中次要角色的蛋白质，却扮演了这些因素的中心组织者的角色。” Veverka说:“我们发现IWS1使用特定的TND-TIM相互作用，同时协调许多转录调节因子的活动，使它看起来就像交响乐的指挥，让所有因素和谐地、紧密地工作。” 该团队还探索了破坏单个非结构蛋白区域对转录延伸过程的协调的影响。 Hodges说:“当我们破坏哪怕是一个非结构化区域时，就会改变数百个具有重要功能的基因。基因表达的第一步开始了，但却停顿了，无法完成，阻碍了基因的有效表达。” 该研究强调了无序紊乱蛋白质相互作用作为基因表达和其他复杂生物功能的关键编配者的作用，但这一作用未得到充分的重视。这一发现还有助于更好地理解癌症、病毒感染、神经发育障碍以及这些因素受到干扰的其他潜在疾病。TNDs和TIMs可能是改善这些疾病治疗的重要新靶点。 参考文献 A ubiquitous disordered protein interaction module orchestrates transcription elongation |
