《Cell Stem Cell》：同期三篇文章开启糖尿病治疗里程碑

一项多中心临床试验的中期结果表明，移植细胞在1型糖尿病患者中产生胰岛素分泌。在26名患者中进行了安全性、耐受性和有效性的测试，这些植入物由来自人类多能干细胞(PSCs)的胰腺内胚层细胞组成。虽然植入物分泌的胰岛素对患者没有临床效果，但该数据是首次报道的证据，表明人类患者的分化干细胞通过饮食调节胰岛素分泌。研究结果发表在12月2日的《Cell Stem Cell》以及《Cell Reports Medicine》上。

“一个里程碑已经确立。无限供应胰岛素产生细胞的可能性给1型糖尿病患者带来了希望，”莱顿大学医学中心的Eelco de Koning对此评价道。他在《Cell Stem Cell》杂志上发表了对此研究的评论性报告。“尽管没有相关的临床效果，但这项研究仍将是人类PSCs来源的细胞替代疗法领域的一个重要里程碑，因为它是第一个报道移植一年后细胞存活和功能的研究。”

胰岛素治疗可以降低血糖浓度，但不能使其完全恢复正常。此外，现代胰岛素输送系统的长期佩戴会带来负担，有时会出现故障，并经常导致长期并发症。虽然胰岛替代疗法可以恢复体内的胰岛素分泌，从而提供一种治愈方法，但由于供体器官缺乏，这种方法尚未被广泛采用。这些挑战强调了需要大量的替代胰岛素生产细胞。

人类PSCs的使用已经取得了重大进展，成为大规模生产胰岛素生产细胞的可行临床选择。2006年，Novocell(现为ViaCyte)的科学家报告了一项指导人类胚胎干细胞分化为未成熟胰腺内胚层细胞的多阶段方案。这个逐步操作关键信号通路的方案是基于胰腺的胚胎发育。后续研究表明，这些胰腺内胚层细胞在移植到动物模型后能够进一步成熟并具有完全的功能。基于这些结果，我们开始使用这些胰腺内胚层细胞进行临床试验。

现在有两个小组报告了一项I/II期临床试验，在该试验中，胰腺内胚层细胞被置于非免疫保护(“开放”)大胶囊装置中，允许细胞直接血管化，并被植入1型糖尿病患者的皮肤下。在这种基于干细胞的胰岛替代策略中，使用第三方现成细胞需要使用免疫抑制药物，这些药物可以防止移植物排斥反应，但可能导致主要副作用，如癌症和感染。参与者接受了免疫抑制治疗方案，这是常用的供胰岛移植程序。

在这篇《Cell Stem Cell》中，英属哥伦比亚大学的Timothy Kieffer和他的合作者提供了令人信服的证据，证明植入后的胰岛素分泌细胞具有功能性。PEC-01s——ViaCyte生产的候选胰腺内胚层细胞——在植入后26周内存活并成熟为葡萄糖敏感、分泌胰岛素的细胞。在长达一年的随访中，患者的胰岛素需求量减少了20%，在目标血糖范围内的时间增加了13%。总的来说，移植物的耐受性良好，没有严重的移植物相关不良事件。

“这是第一次，我们提供证据表明，在1型糖尿病患者体内，干细胞衍生的PEC-01s可以成熟为对葡萄糖敏感、产生胰岛素的成熟β细胞，”Kieffer说。“这些早期发现为未来投资和研究优化糖尿病细胞疗法提供了支持。”

然而，两名患者经历了与免疫抑制方案相关的严重不良事件。此外，没有对照组，干预措施也不是盲法，限制了因果结论，而且在少数参与者中，结果差异很大。此外，进一步的研究需要确定胰腺内胚层细胞的剂量，以实现临床相关的获益患者。

在Cell Reports Medicine上，ViaCyte的Howard Foyt和他的合作者报告了在植入后3 - 12个月的时间内，从试验对象身上移植的63%装置的植入和胰岛素表达。功能性胰岛素分泌细胞的渐进积累发生在植入后大约6-9个月的时间内。

大多数报道的不良事件与外科植入或外植体过程或免疫抑制副作用有关。尽管有有效的全身免疫抑制、多个手术植入部位和异物存在，但局部感染的风险极低，这表明该方法对有不良愈合反应风险的受试者具有良好的耐受性。研究人员目前正在研究促进移植物血管化和存活的方法。

Foyt说:“据我们所知，目前的研究首次明确证明，在少数1型糖尿病患者中，当皮下移植时，PSCs来源的胰腺祖细胞具有存活、移植、分化和成熟为人胰岛样细胞的能力。”

两份报告都显示移植物具有血管化，装置中的细胞在植入后可以存活59周。移植物的分析显示，主要的胰岛细胞类型，包括β细胞，存在。此外，没有形成畸胎瘤。然而，与成熟胰岛相比，不同内分泌细胞类型的比例不典型，设备中胰岛素阳性细胞的总百分比相对较低。

在安全性方面，大多数严重的不良事件与免疫抑制剂的使用有关，强调这些药物的终生使用是更广泛实施这些类型的细胞替代疗法的主要障碍。

Carlotti说：“一个理想且充满阳光的未来场景是广泛提供安全有效的干细胞胰岛替代疗法，而不需要这些免疫抑制剂或侵入性、高风险的移植程序。”

de Koning和Carlotti在该评论中表述，还有许多问题有待回答。例如，研究人员需要确定细胞最适合移植的分化阶段，以及最佳移植部位。目前还不清楚细胞的有效性和安全性是否能够随着时间的推移而保持，以及是否有可能消除免疫抑制治疗的需要。

de Koning说：“临床上广泛应用干细胞衍生胰岛替代疗法治疗1型糖尿病的道路可能是漫长而曲折的。在此之前，供体胰腺和胰岛移植仍然是一小部分患者的重要治疗选择。但以干细胞为基础的胰岛替代疗法临床应用于糖尿病治疗的时代终于开始了。”

Cell Stem Cell, Ramzy et al.: “Implanted pluripotent stem cell-derived pancreatic endoderm cells secrete glucose-responsive C-peptide in patients with type 1 diabetes” https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(21)00415-X DOI: 10.1016/j.stem.2021.10.003  

Cell Reports Medicine, Shapiro et al.: “Insulin expression and C-peptide in type 1 diabetes subjects implanted with stem cell-derived pancreatic endoderm cells in an encapsulation device” https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(21)00338-4 DOI: 10.1016/j.xcrm.2021.100466