Science Advances发现新冠病毒腺病毒疫苗DNA入侵机制

腺病毒引起人类呼吸系统疾病，多年来一直被用作疫苗接种的载体，例如用于抗击中东呼吸综合征(MERS)和埃博拉病毒。一些Covid-19疫苗基于复制缺陷腺病毒，包括阿斯利康、强生、CanSino Biologics和Sputnik V.等公司的产品。接种后的细胞在其表面产生SARS-CoV-2刺突蛋白，从而触发人体的保护性免疫反应。

研究人员正在开发腺病毒的一个关键特征，即它们能够感染人类细胞并将外源DNA转移到这些细胞的细胞核中。苏黎世大学(UZH)分子生命科学系教授乌尔斯·格里伯(Urs Greber)领导的一项新研究表明，这一过程演化出了一种复杂的机制。“病毒蛋白质V起着关键作用。它将DNA与基因组周围的蛋白质外壳连接起来。蛋白质V增加了细胞外病毒颗粒的稳定性，也增加了受感染细胞细胞质中的病毒颗粒的稳定性。

蛋白质外壳阻止细胞识别入侵的外源DNA并激活警报系统。一旦病毒颗粒到达核孔复合体(进入细胞核的通道)，病毒DNA就被释放到细胞核中，在那里细胞的机制读取遗传信息，从而产生相关的蛋白质。在Covid-19疫苗中，细胞会在冠状病毒表面产生刺突蛋白。将病毒蛋白放在细胞外，然后触发人体的免疫反应。

DNA的提前释放激活抗病毒警报系统

UZH的科学家们已经证明，缺少V蛋白的腺病毒不仅比普通的腺病毒更不稳定，而且还会在到达核孔复合体之前过早地释放其DNA。格雷伯说:“这可以减少感染，引发反应，激活免疫系统。”过多的这种反应会引发炎症。值得注意的是，针对冠状病毒的载体疫苗和mRNA疫苗都需要适量的这些反应来诱导强烈的免疫反应。

在基于载体的疫苗中，DNA周围的保护蛋白外壳使颗粒能够到达核孔复合体，在那里病毒DNA被释放。这种“脱包膜”对于核输入和基于载体的疫苗接种的成功是绝对必要的，因为核孔复合体可以阻止大病毒颗粒侵入细胞核。“我们能够证明，这种蛋白质V利用一种名为思维炸弹1的细胞酶的激活，它改变了它的特征，导致蛋白质外壳的破坏。这种酶因此启动了病毒DNA基因组的核导入，”Greber说。

阻止病毒感染，改善基因治疗

为了证明Mind bomb1的这一关键功能，研究人员使用常规的腺病毒感染缺乏Mind bomb1的人类细胞，以及一种含有蛋白质V的突变病毒，这种病毒不能被这种酶修饰。在这两种情况下，病毒DNA的核导入是有缺陷的，病毒颗粒聚集在核孔复合物。换句话说，病毒感染被阻止了。

Urs Greber说:“我们的结果激发了抗病毒策略的发展，并加强了将基因转移到患病细胞进行临床治疗的程序。”值得注意的是，腺病毒有多种用途，包括作为DNA载体在遗传、代谢性疾病和癌症中进行基因编辑。

原文标题：

A viral ubiquitination switch attenuates innate immunity and triggers nuclear import of virion DNA and infection