次序的力量：首次大规模研究癌症的系统突变

生命的DNA书所使用的语言仍在被破译，这就是为什么把基因所说的转化为生物体的物理特征仍然是一个挑战。例如，为什么这种或那种突变有时会导致癌症，有时不会?CNIO、CRG和巴塞罗那IRB的研究人员刚刚发现了其中一个原因:突变的力量取决于它与另一个的相互作用，甚至往往取决于这一对突变与第三个突变之间的关系。

这是第一次在癌症中描述了三阶秩序相互作用。

该研究由CNIO计算癌症基因组学组负责人Solip Park博士领导，由CRG(基因组调控中心)ICREA研究教授Ben Lehner博士和巴塞罗那IRB(生物医学研究所)ICREA研究教授Fran Supek博士共同撰写。它刚刚发表在《Nature Communications》杂志上。正如Park博士所说，“这是第一次系统的、深入的、多数据的癌症基因改变相互作用的分析，研究单一基因或单一类型癌症的著作有很多，但这是第一个大规模的系统研究。”

这项研究为破解已知与癌症有关的大约5000种突变的功能开辟了道路。如果成功，临床意义将是重大的。基因诊断将更加精确，新的治疗靶点也可以找到，因为对抗一种特定突变的最佳方法可能是对另一种突变起作用。“到目前为止，研究倾向于关注单一基因的改变，这种改变可以被药物靶向，但这种方法意味着必须考虑与癌症有关的不同基因之间的联系，”Park博士解释说。

癌症遗传学研究人员多年来已经知道，在绝大多数情况下，这种疾病是由不同的基因改变同时起作用造成的。但直到现在，借助大数据技术和强大的计算能力，才有可能解决破解这些交互网络的挑战。

这篇论文的作者是计算生物学家，他们求助于癌症基因组图谱(TCGA)。他们分析了大约30种不同类型的10000种人类肿瘤的基因改变之间的相互作用，影响了200多个基因。

癌症基因被激活假设是错的

通过分析基因改变之间的相互作用，作者打破了一个最广泛接受的假说，即促进肿瘤发展的基因是如何被激活的。这就是所谓的二重唱模式。

当致癌基因被激活时，它会促进癌症，而抑癌基因的作用则相反;正是它的失活导致了癌症。“经典的理论，”Park博士解释说，“是致癌基因的一个单一突变就足以引发癌症，而抑癌基因要起作用，则需要父亲和母亲的两个基因副本都失活。这是“二重”假说。但这个经典模型的许多例外正在被发现，这项工作找到了一个解释。”

他们分析了10000个肿瘤的基因改变之间的相互作用网络，发现许多与癌症有关的基因，无论是致癌基因还是抑癌基因，都可能需要一到两次的打击，这取决于其他哪些突变在起作用。

癌症有几种途径

“因此，一个基因的正确遗传模型取决于基因组中的其他突变，”Park博士写道。“同一基因的第二次攻击，或同一路径中不同基因的改变，代表了通向癌症的另一种进化路径。”

换句话说，我们不仅要考虑单个突变或两两相互作用的影响，“还要考虑三种或三种以上的突变结合在一起时会发生什么，”Park博士补充道。

研究人员假设，这种新的基因语言语法规则是普遍存在的，也就是说，不仅仅与癌症有关。“这些基因结构的原则可能也适用于其他疾病。我们相信，系统地分析高阶遗传相互作用也可能有助于理解导致其他人类疾病的分子机制，”作者指出。

相关文章:Higher order genetic interactions switch cancer genes from two-hit to one-hit drivers，Solip Park, Fran Supek and Ben Lehner，Nature Communications (2021) ，DOI: 10.1038/s41467-021-27242-3