《Nature》子刊：微型药物活工厂——CAR-T细胞

标准的CAR - T细胞在实验室中被设计用来识别癌细胞上的特定标记物。当这些CAR - T细胞被送回病人体内时，它们会增殖并开始攻击，就像一种“活的药物”。

尽管CAR - T在治疗血癌方面很有用，但目前的CAR - T模型仍有一些局限性。一种是CAR - T细胞只能杀死含有它们设计来识别的标记物的癌细胞。但是，癌细胞停止制造这种标记物，从而“逃避”治疗的情况并不少见。

为了克服这些障碍，一组SKI 全新的CAR T细胞，起到“微武器”的作用：它可以将有毒药物直接输送到肿瘤上，杀死含有癌症标记物的肿瘤细胞以及附近没有的癌细胞。更重要的是，工程细胞即使在耗尽后也能产生药物，而且药物不会受到癌症的抑制。

“我们称它们为SEAKER细胞，”医学科学家David A. Scheinber说，他是SKI的分子药理学项目主席，同时也是实验治疗学中心的负责人。“SEAKER是合成酶武装杀手细胞的缩写。这些细胞结合了免疫细胞寻找目标的能力和局部生成一种有效的抗癌药物的能力，具有双重效果。”

这种抗癌分子是SKI化学生物学项目主席Derek Tan之前在开发抗生素时发现的，他是Scheinber博士在这个项目中的合作者。这种被称为AMS的分子非常强大，不能直接注射到动物的血液中。但是当它只在肿瘤局部产生时，它就能有效地杀死老鼠体内的癌细胞。科学家们还没有在人身上测试这项技术。

有关SEAKER平台的细节已于2021年12月30日发表在《自然化学生物学》(Nature Chemical Biology)杂志上。科学家们表示，SEAKER平台既适用于癌症，也适用于其他疾病。

独特的药物输送方式

使用CAR - T细胞来提供额外治疗药物的想法并不是全新的。几个研究小组已经证明，用它们制造抗体和细胞因子等免疫蛋白质是可能的。但是让CAR - T细胞产生一种小分子抗癌药物是一个棘手的前景。

Tan博士说:“人体细胞在正常情况下不能制造这种化合物。”

为了找到一个变通的办法，团队想出了一个聪明的办法。他们将抗癌药物与另一种“掩盖”其功能的化学物质联系起来。然后，他们对T细胞进行基因改造，使其产生一种酶，将掩蔽分子从药物中去除。

“与小分子药物相比，人类细胞非常擅长制造酶，所以CAR - T细胞能够有效地制造酶，”Tan博士补充道。

当药物的非活性版本，被称为前药，被注射到血液中，它在全身循环。CAR - T细胞产生的酶就像剪刀一样，在肿瘤部位释放前体药物的活性部分。

科学家们在培养皿中生长的癌细胞和小鼠模型上测试了他们的SEAKER细胞。在这两种情况下，SEAKER细胞在杀死癌细胞方面比普通的CAR - T细胞表现得更好。

SKI团队还表明，他们的SEAKER细胞与几种不同的前药和几种不同的裂解酶协同工作，因此他们将这种技术称为“平台”。

一次有回报的冒险打赌

科学家们强调他们的研究具有“高风险、高回报”的性质。

“这是我研究过的最疯狂的想法之一，”Tan说。“这是非常令人兴奋的，我们让它工作。”

多亏了来自MSK实验治疗中心的种子资金和慈善事业，他们能够承担风险，最终实现了这个想法。后来，美国国立卫生研究院(NIH)提供了额外的资金。

Tan补充说，这个项目是一个很好的例子，说明在MSK从事与癌症无关的基础科学研究，可以催生出与癌症相关的新发现。

“寻找”癌症和其他疾病

既然科学家们已经证明他们的SEAKER细胞在小鼠身上起作用，人们对这种方法产生了很大的兴趣。事实上，一家名为CoImmune的公司已经从MSK获得了这项技术的许可，以开发用于人体试验的CAR - T细胞技术。

CoImmune的首席执行官Charles Nicolette博士说:“我们有机会更好地了解CAR - T细胞的局限性，并专门设计新的治疗方案，以解决消除肿瘤肿块和毒性的挑战。这一令人兴奋的合作将使我们评估这一全新的方法，可能为实体肿瘤患者提供一种新的治疗选择。”

“与CoImmune的合作令人兴奋，因为我们需要一家公司来扩大规模，生产标准化的产品，”Scheinberg博士补充道。

SEAKER技术的另一个吸引力在于它有多个可能的应用。

“你可以想象它被用来生产治疗其他疾病的药物，比如自身免疫疾病和感染，”Scheinberg博士说。

但目前，MSK研究人员和CoImmune的重点将是癌症。沙因伯格博士推测，癌症的临床试验大约需要两到三年的时间。

Thomas J. Gardner, J. Peter Lee, Christopher M. Bourne, Dinali Wijewarnasuriya, Nihar Kinarivala, Keifer G. Kurtz, Broderick C. Corless, Megan M. Dacek, Aaron Y. Chang, George Mo, Kha M. Nguyen, Renier J. Brentjens, Derek S. Tan, David A. Scheinberg. Engineering CAR-T cells to activate small-molecule drugs in situ. Nature Chemical Biology, 2021;  DOI: 10.1038/s41589-021-00932-1