Nature子刊确定了保护DNA的新机制

这项涉及蛋白质53BP1的发现，让我们能够深入了解细胞是如何维持细胞核中DNA的完整性的，而DNA的完整性对于预防早衰和癌症等疾病至关重要。

该研究由凯斯西储医学院药理学副教授、凯斯综合癌症中心分子肿瘤学项目成员张有伟领导的研究团队进行。这些发现发表在《自然通讯》(Nature Communications)杂志上(2022年1月18日)。

53BP1是一种大型蛋白质，它决定了细胞如何修复一种特殊类型的DNA损伤——DNA双链断裂(DSB)，在这种情况下，两条DNA链都断裂了，留下游离的DNA末端漂浮在细胞的细胞核中。

当DSB发生时，如果没有修复，DNA末端可能会融合到正常情况下不应该融合的地方，从而导致遗传信息的破坏。短期内，DNA未修复的细胞可能会自我毁灭;但如果一个细胞失去了这种自我监视，它就可能开始走向癌症。

在这项研究中，研究小组发现53BP1具有调节DNA结构的生物学功能，特别是在一个高度紧密的区域，称为异染色质。

研究人员发现，这种新功能涉及到53BP1的一种新形式的活性，其中蛋白质在浓缩的DNA区域聚集并形成小液滴——这个过程被称为液-液相分离，类似于在沙拉酱中将油和水混合。

该团队确定了53BP1如何形成液滴:他们发现，这一过程需要其他已知的蛋白质参与，以支持这些高度浓缩的DNA的结构。但是，反过来，他们发现53BP1实际上稳定了这些蛋白质在这些DNA区域的聚集，这对保持DNA的整体功能很重要。

然后，他们进行了详细的分子分析，将大的蛋白质分解成小块，并确定哪些片段对53BP1的液滴形成至关重要。他们进一步改变了53BP1蛋白特定位置的氨基酸，并确定了几种对这种新功能至关重要的氨基酸的贡献。

有了这些新信息，张和他的团队希望能更好地理解癌症等疾病是如何预防的，甚至设计出利用53BP1的新特性来治疗癌症的疗法。

张教授的实验室专注于理解细胞生物学，以开发抗癌疗法——特别是细胞如何保护DNA的稳定性。如果没有这种保护，它会导致基因组不稳定，最终导致早衰和癌症等退行性疾病的早期发病。

“我们的目标，”张说，“是通过识别基因和相关信号通路来了解维持人类细胞基因组稳定性的分子机制。”长期来看，我们希望将这一知识转化为潜在的抗癌治疗策略。”

Journal Reference:

Lei Zhang, Xinran Geng, Fangfang Wang, Jinshan Tang, Yu Ichida, Arishya Sharma, Sora Jin, Mingyue Chen, Mingliang Tang, Franklin Mayca Pozo, Wenxiu Wang, Janet Wang, Michal Wozniak, Xiaoxia Guo, Masaru Miyagi, Fulai Jin, Yongjie Xu, Xinsheng Yao, Youwei Zhang. 53BP1 regulates heterochromatin through liquid phase separation. Nature Communications, 2022; 13 (1) DOI: 10.1038/s41467-022-28019-y