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Nature:通过核糖体研究衰老的根源

  

衰老会导致细胞适应性的下降和最佳蛋白质功能的丧失。衰老导致蛋白质聚集的机制还没有被完全理解。斯坦福大学(Stanford University)的研究人员利用人类衰老、酵母和蛔虫的模型,将衰老中的这个问题追溯到产生新蛋白质的机制的年龄依赖性损伤。

该研究结果发表在《自然》杂志上,题为Aging exacerbates ribosome pausing to disrupt cotranslational proteostasis.》。

研究人员写道:“衰老伴随着细胞蛋白平衡的下降,这是许多与年龄相关的蛋白质错误折叠疾病的基础。然而,衰老是如何破坏蛋白质平衡的仍不清楚。由于新生多肽对蛋白平衡网络构成了巨大的负担,我们假设,衰老过程中翻译效率的改变可能有助于推动蛋白平衡的崩溃。在这里,我们发现衰老改变了秀丽隐杆线虫和酿酒酵母的翻译伸长动力学。在衰老的酵母和线虫的特定位置,核糖体暂停被加剧,包括多碱拉伸,导致核糖体碰撞增加,已知触发核糖体相关质量控制(RQC)。”

通过结合实验和计算数据分析,研究人员发现核糖体的功能随着年龄的增长而退化。随着年龄的增长,有缺陷的蛋白质的负荷增加,使得原本会阻止蛋白质聚集的质量控制失效保护机制无法发挥作用。

“我们已经知道,随着年龄增长的蛋白质聚集是一个与许多疾病相关的问题。目前,治疗方法试图通过试错测试来解决这个问题,”该论文的第一作者Kevin Stein博士说,“深入研究这些疾病的基本生物学,了解导致它们的机制,可以帮助我们在测试它们之前,对哪些疗法可能有效做出更好的决定。”

斯坦福大学生物学和遗传学教授Judith Frydman博士说:“蛋白质在生命中最脆弱和最关键的时刻,也就是它最容易发生错误折叠的时候——也就是它形成的时候。”

研究人员使用了一种称为核糖体图谱的技术,这种技术可以让他们准确地看到在翻译过程中核糖体是如何在信使RNA上移动的。他们观察到,在年龄较大的细胞中,核糖体周期性地移动得更慢,核糖体性能的下降与与年龄相关的错误折叠蛋白质聚集的增加相一致。

Stein解释说:“有两种情况,衰老导致核糖体碰撞的增加和停滞,但细胞失去了处理它的安全网。”

研究人员希望他们在酵母、秀丽隐杆线虫和其他生物体中发现的衰老现象也能应用于人类。

“这只是一个非常迷人的未来的开始,”Fabián Morales-Polanco博士说,他是这项研究的作者之一,“我们开创了一个新事物的先例,随之而来的将是数百万个问题,甚至可能是数百篇论文。”

研究人员总结道:“我们提出,增加的核糖体暂停,导致RQC超载和新生多肽聚集,在衰老过程中至关重要地促进了蛋白平衡障碍和全身衰退。”

原文标题:

Aging exacerbates ribosome pausing to disrupt cotranslational proteostasis.


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