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Nature Genetics：约翰霍普金斯大学绘制全新的DNA-蛋白质关联图谱由约翰霍普金斯大学的研究人员领导的一项新研究追踪了两个庞大人群中DNA变异与血液蛋白之间的关联。这些结果有助于研究人员更好地了解疾病的分子机制，并鉴定出在治疗疾病时可靶向的蛋白质。 这项研究包括9000多名欧洲或非洲血统的美国人，并生成了两组人的DNA-蛋白质关联图谱。它是首次将两个不同祖先的大型群体纳入研究。DNA-蛋白质图谱可以帮助解释这两组人群为何在某些疾病发病率上存在差异，并帮助研究人员了解一些健康差距。 这项研究成果于5月2日发表在《Nature Genetics》杂志上。 近年来，研究人员一直通过基因图谱研究来寻找人类疾病的分子原因。最为人熟知的是全基因组关联研究（GWAS）。GWAS通常通过分析受试者的DNA（通常是同时分析数万或数十万人）以及他们的特定疾病史，将DNA变异与疾病风险关联起来。这揭示了疾病与特定DNA变异之间的统计学关联。 然而，GWAS分析发现的大多数与疾病相关的DNA变异并不存在于蛋白质编码基因中。因此，研究人员认为，许多与疾病相关的DNA变异间接影响蛋白质，它们调节了蛋白质生产过程中的一个或多个步骤，从而改变蛋白质水平。将疾病与蛋白质直接关联起来，研究人员可以更好地了解疾病的根源，也可以确定预防和治疗疾病的蛋白质靶点。 通讯作者、布隆伯格公共卫生学院的Nilanjan Chatterjee教授说：“这种相对较新的图谱绘制研究提供了丰富的信息，让研究人员能够分析各种健康结果（比如癌症、心脏病、COVID-19重症风险）与蛋白质的潜在关联，并帮助开发或重新利用治疗药物。” 为了证明DNA-蛋白质图谱的应用，研究人员用它来鉴定一种现有的类风湿关节炎药物，看看它是否能治疗另一种常见的关节疼痛疾病——痛风。 这项分析覆盖7213名欧洲裔美国人和1871名非洲裔美国人，他们来自社区动脉粥样硬化风险（ARIC）研究，以及467名非洲裔美国人，来自非裔美国人肾病和高血压研究（AASK）。在这两项研究中，研究团队对参与者的基因组进行了测序，并记录了血液中数千种不同蛋白质的水平。 在他们的图谱绘制工作中，Chatterjee领导的团队分析了ARIC和AASK的基因组数据，确定了2000多个常见的DNA变异，这些变异与编码多个蛋白质的基因接近，并与蛋白质的血液水平相关。 Chatterjee表示：“了解这些可预测特定蛋白质水平的DNA变异的价值在于，我们可以去检查更大的GWAS数据集，看看相同的DNA变异是否与疾病风险有关。” 在对比一个欧洲裔美国人数据集后，他们发现几种蛋白质的水平会影响痛风的风险，或与痛风相关的化学物质尿酸的血液水平。这些蛋白质包括白细胞介素1受体拮抗剂（IL1RN）蛋白，它似乎可以降低痛风风险。这一发现表明，模拟IL1RN的类风湿关节炎药物anakinra也许可作为痛风的新疗法。 在拥有美国白人和黑人的数据后，研究人员就可以更精细地绘制与蛋白质相关的DNA变异，而不是只局限于其中一种。这项研究中建立的非洲血统模型有助于未来分析不同人群的遗传背景如何导致疾病发病率的差异。 Chatterjee表示：“举个例子，我们知道非裔美国人患前列腺癌的风险更高，因此原则上，我们可以将非裔美国人的前列腺癌GWAS数据与我们的蛋白质数据结合起来，以确定哪些蛋白导致该群体的前列腺癌风险升高。” 研究团队目前已在网上公开了他们的数据集和蛋白质预测模型，这样研究人员就可以使用这些资源。Chatterjee及其合作者计划在ARIC和AASK队列以及其他不同队列中开展进一步的研究，以便收集影响致病性的蛋白质及其他因素的更多信息。 原文检索 Zhang, J., Dutta, D., Köttgen, A. et al. Plasma proteome analyses in individuals of European and African ancestry identify cis-pQTLs and models for proteome-wide association studies. Nat Genet (2022). https://doi.org/10.1038/s41588-022-01051-w |
