Nature：首次探索基因突变对血细胞生长动态的终身影响

新的研究揭示了基因突变如何在生命的不同时期影响血细胞的生成。来自威康桑格研究所、剑桥干细胞研究所、EMBL的欧洲生物信息学研究所(EMBL- ebi)及其合作者的科学家们展示了这些变化与衰老以及与年龄相关的疾病(包括血癌)的发展之间的关系。

这项新研究发表在今天(6月1日)的《自然》杂志上，代表了首次探索基因突变对细胞生长动态的终身影响。

所有的人类细胞在一生中都会经历DNA的遗传变化，这被称为体细胞突变，其中一个特定的突变子集驱动细胞繁殖。这在专业的造血细胞中很常见，称为血液干细胞，并导致具有相同突变的细胞数量的增长，称为“克隆”。这个过程被称为“克隆造血”，随着年龄的增长而变得普遍，是发生血癌和其他年龄相关疾病的一个风险因素。

为了了解克隆造血是如何以及何时发展的，它是如何受衰老影响的，以及它与疾病的关系，研究人员跟踪了385名年龄超过55岁的人的近700个血细胞克隆，这些人是撒丁岛纵向研究的一部分。参与者在长达16年的时间里定期捐献血液样本。

血液样本的DNA测序显示，在研究期间，92.4%的克隆以稳定的指数速度扩张。生长速度主要受每个克隆中突变基因的性质的影响。

在捕捉到克隆动物晚年的行为后，研究小组使用数学模型来推断它们在整个人类寿命中的生长模式。他们发现，随着年龄的增长，克隆行为会发生巨大的变化，这取决于突变基因的身份。

首先，由DNMT3A突变驱动的克隆在年轻人中扩张迅速，而在老年人中则减速。第二，TET2突变驱动的克隆在一生中出现并均匀生长，因此在75岁以后，它们比dnmt3a突变的克隆更常见。最后，剪接基因U2AF1和SRSF2发生突变的克隆只在生命后期进行扩增，并表现出一些最快的生长。

这些年龄依赖的克隆行为反映了不同类型血癌出现的频率，并揭示了与快速克隆生长相关的突变更有可能导致恶性肿瘤。

该研究的作者，威康桑格研究所和剑桥大学的Margarete Fabre博士说:“我们的发现揭示了后天基因变化如何在我们的一生中控制血液形成，正常的血液干细胞与白血病前突变细胞竞争。了解为什么一些基因突变在年轻人中表达，而在老年人中表达的是其它基因突变，这可以帮助我们找到保持血细胞健康和多样性的方法。”

来自EMBL欧洲生物信息学研究所和德国癌症研究中心(DKFZ)的Moritz ger蛰博士是这项研究的通讯作者，他说:“这是我们第一次能够使用基因组分析来了解我们血液中突变克隆的过去、现在和未来。这些数据表明，血液克隆的动态在几年的时间内是惊人的可预测的，但也突出了它们在一生中以我们还不了解的方式变化。”

该研究的通讯作者George Vassiliou教授说：“总的来说，我们的工作揭示了年龄增长和血细胞DNA突变之间惊人的相互作用，随着细胞在不同年龄出现不同突变，这种相互作用就会发生。值得注意的是，这些变化导致不同年龄出现不同类型的血癌，并具有不同的进展风险。有了这一新认识，研究人员可以开始研究方法和治疗方法，阻止血癌的发展。”