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1000多个与严重COVID-19相关的基因

斯坦福大学的研究人员和他们的同事发现了1000多个与COVID-19重症病例有关的基因。

自冠状病毒大流行开始以来,科学家和临床医生一直难以理解为什么有些感染了这种病毒的人会病情严重或死亡,而其他人几乎没有症状(如果有的话)。年龄、身体质量指数和先前存在的健康问题是造成差异的部分原因,但众所周知,基因也起着重要作用。

现在,来自斯坦福医学院和英国谢菲尔德大学的研究人员已经确定了1000多个与需要呼吸支持或致命的严重COVID-19病例的发展有关的基因。该团队还能够识别出这些基因起作用的特定类型的细胞。这是将冠状病毒相关基因与特定生物功能联系起来的少数研究之一。

研究人员使用了一种名为RefMap的机器学习工具,它可以在大量数据中找到模式,以帮助识别复杂和知之甚少的疾病的遗传基础。

遗传学教授兼主席Michael Snyder博士解释说:“我们绘制了冠状病毒感染的基因架构,发现这1000个基因占了严重COVID-19的77%。”

一篇描述这项研究的论文于6月14日在线发表在《Cell Systems》杂志上。Philip Tsao医学教授是共同的资深作者。遗传学讲师Sai Zhang博士和神经科学家Jonathan Cooper-Knock博士(斯坦福访问学者、谢菲尔德大学讲师)共同撰写了该论文。

钓鱼的答案

研究人员使用了两个大型数据集来解开严重COVID-19背后的基因。第一个数据集包含来自健康人类肺组织的基因组信息。这些数据帮助识别了19种不同类型的肺细胞的基因表达,包括排列在呼吸道上的上皮细胞,它们是抵御感染的第一道防线。(基因表达是某些基因被激活以制造RNA和蛋白质的过程。)

其他数据来自COVID-19宿主遗传学计划,这是对危重冠状病毒患者进行的最大的全基因组研究之一。研究人员在数据中寻找基因线索——DNA突变,称为单核苷酸多态性——这可能表明某人是否处于患严重COVID-19的更高风险。他们追踪了一些突变在COVID-19重症患者中是否经常发生。


在严重COVID-19患者中继续出现或明显不存在突变,这表明这些变异可能是感染严重程度背后的原因。

为了验证可疑的突变是否真的可能增加严重COVID-19感染的几率,研究人员在肺组织中对COVID-19重症患者和健康人群的突变进行了全基因组搜索。

“我们对19种肺细胞类型进行了这样的研究,”Zhang说。虽然很清楚哪些突变最有可能传递患上严重疾病的风险,但研究人员仍然不知道哪些基因受到突变的影响。因此,该团队回溯研究,利用分子线索来破译基因组中发生突变的区域,并最终将该区域缩小到特定的基因。“然后我们有了与COVID-19严重程度相关的最终基因列表。”

Snyder解释说:“当你在研究疾病的遗传基础时,你会试图确定基因组中负责的区域。如果你知道在哪里捕鱼——所有的热点,在这种情况下,肺中的活跃基因组区域——你就有比搜索整个海洋更好的机会钓到更多的鱼。”

风险基因

研究人员还想知道哪些类型的细胞拥有错误的基因表达。通过他们的机器学习工具,他们确定,严重的COVID-19在很大程度上与两种众所周知的免疫细胞——自然杀伤细胞(NK)和T细胞——的反应减弱有关。“NK细胞和一种名为CD56bright的亚型是最重要的,”Cooper-Knock说。“T细胞排名第二。”

NK细胞是与生俱来的,是人体抵御感染的第一道防线,因其摧毁病毒和癌细胞的能力而闻名。Cooper-Knock说,NK细胞还有助于产生一系列被称为细胞因子的免疫系统蛋白质。其中一种细胞因子,干扰素是免疫细胞的关键激活因子。NK细胞与γ干扰素协同作用,对病毒感染形成即时和协调的防御。

“CD56bright细胞就像指挥战争的将军。它们调动其他免疫细胞,告诉它们去哪里,做什么。我们发现,在严重冠状病毒感染的人群中,NK细胞中的关键基因表达较少,因此免疫反应不那么强劲。细胞没有做它们应该做的事情,”Cooper-Knock解释说。

他们将COVID-19风险基因与BRCA基因的有害变体进行了比较,后者使一些人容易患乳腺癌和卵巢癌。

作者说:“我们的发现为基因检测奠定了基础,该检测可以预测谁出生时患严重COVID-19的风险增加。想象一下,有1000个DNA变化与严重的COVID-19有关。如果你有585个这样的变化,那可能会让你很容易受到影响,你会想要采取所有必要的预防措施。”

Cooper-Knock指出,启动缓慢NK细胞的药物已经被用于治疗某些类型的癌症。

“这些药物与NK细胞上的受体结合,并触发它们产生更强烈的反应,”他说。注射NK细胞治疗严重COVID-19的试验正在进行中。


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