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科学家防止抗癌T细胞“衰竭”

当连续数月面对强大的敌人时,免疫系统的T细胞开始疲劳。无论是对抗癌症还是慢性感染,随着时间的推移,它们会变得越来越不有效,这种现象被科学家称为“T细胞衰竭”。现在,格莱斯顿研究所和斯坦福大学的研究人员揭示了在耗尽的T细胞中被翻转的基因开关。在这个过程中,他们发现了如何防止这种免疫衰竭——这是朝着改进以免疫为基础的癌症治疗迈出的重要一步。

“关于这些结果令人兴奋的事情是,它们为我们提供了提高T细胞长期对抗癌细胞的能力的潜在途径,”Alex Marson博士说,他是Gladstone-UCSF基因组免疫学研究所的主任,也是发表在《Cancer Cell》上的新研究的作者之一。

“癌症免疫疗法对一部分癌症患者具有变革性;但现实是,在大多数情况下,它们目前并不起作用,通常是因为T细胞衰竭,”Ansuman Satpathy医学博士说,他是斯坦福医学院病理系的助理教授,也是领导这项研究的格莱斯顿-加州大学旧金山分校基因组免疫学研究所的核心成员。“我们的工作有可能改变这一点。”

是什么让T细胞疲劳?

在人类免疫系统中发现的T细胞是识别、攻击和指挥对抗外来细胞和分子的前线士兵。它们通过表面独特的受体识别对手——从病原体到癌症。当一个分子与其中一个T细胞受体结合时,它就会激活T细胞,从而开始产生各种各样的免疫分子。然而,科学家们早就知道,这种反应会随着时间的推移而减弱。当T细胞受体连续数周或数月被激活时,该细胞会逐渐产生更少的免疫分子,在消灭癌症或病原体方面也会变得不那么有效。

“一个典型的方法是一次研究一个或两个基因,但我们的策略使我们能够同时系统地测试基因组中的每个基因。”

在这项新研究中,Satpathy和他的合作者——包括Julia Carnevale医学博士,她是加州大学旧金山分校(UCSF)的一名医学科学家,也是Gladstone-UCSF基因组免疫学研究所的核心成员,纪念斯隆·凯特琳癌症中心的肿瘤学家Santosh Vardhana医学博士,以及斯坦福医学院儿科和医学教授Crystal Mackall医学博士,着手更好地描述这种转变过程中发生的事情。

这篇新论文的第一作者、斯坦福大学研究生Julia Belk开发了一个T细胞衰竭模型,可以用于研究培养皿中分离的免疫细胞。她表明,不断激活分离出来的T细胞的受体可以很好地模拟人类癌症附近发生的情况。

然后,该团队使用CRISPR-Cas9基因编辑技术在细胞中一次改变一个基因,从而改变数万个基因。他们测试了哪些T细胞在不断激活它们的T细胞受体后比平常表现出更多或更少的衰竭。这让研究人员确定哪些基因在触发T细胞衰竭中最重要。

Belk说:“这是第一次对参与T细胞衰竭的基因进行全基因组筛选。一个典型的方法是一次研究一个或两个基因,但我们的策略使我们能够同时系统地测试基因组中的每个基因。”

确定主开关

长期以来,研究人员一直认为,T细胞衰竭可能是由少数基因驱动的,这些基因在慢性受体激活后最终永久开启或关闭。但近年来,对耗尽的T细胞的研究开始暗示,这些细胞会进行更重大的重组,数千个基因被开启或关闭。

Satpathy团队发现的与T细胞衰竭有关的基因帮助支持了这一观点;最关键的基因是表观遗传调节基因,它可以重塑DNA的物理结构,同时开启或关闭数百个基因。这些发现有助于解释耗尽的T细胞与其他正常的T细胞状态是多么的不同。

“这项研究给我们提供了多种不同的目标,试图帮助T细胞避免疲劳,从而改善免疫疗法。”

研究人员对屏幕上识别的表观遗传调控因子进行了详细的分析,以了解它们是如何相互作用的,并锁定了几个特别重要的基因。然后,他们使用CRISPR/Cas9基因编辑来进一步研究阻断T细胞中单个基因的影响,这些T细胞被传递到活小鼠体内。

他们表明,在患有肿瘤的小鼠中,阻断Arid1a基因仅15天后,T细胞水平就会升高,肿瘤体积也会变小。此外,在分子水平上,来自这些小鼠的T细胞更像健康的、持久的免疫细胞,而不是疲惫的、不活跃的T细胞。

通往治疗学的道路

研究人员表示,需要做更多的工作来更好地理解改变像Arid1a这样的表观遗传因素对癌症患者的影响。但是他们的研究结果表明,改变这些基因——或者他们控制的一些基因——可能会提高现有免疫疗法的有效性。

“这项研究给我们提供了多种不同的目标,试图帮助T细胞避免疲劳,从而改善免疫疗法,”Marson说。

他补充说,这些发现还可以为帮助免疫系统抵御慢性病毒感染的治疗方法的发展提供信息。


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