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背靠背两篇Nature揭示细胞衰老的秘密:70岁后会发生什么?

  

Time Reversal Phenomena Concept

       


研究人员对衰老提出了一种新的解释。他们发现,在人的一生中逐渐发生的基因异常会导致70岁以后血液生成的方式发生重大变化。

根据最近的研究,70岁以后血液产量的急剧减少可能是由基因改变引起的,这种改变在整个生命过程中不断积累在血液干细胞中。

来自威康桑格研究所、Wellcome-MRC剑桥干细胞研究所和其他机构的研究人员在《Nature》杂志上发表了一项研究,提供了衰老的新理论。

人的一生中,所有的细胞都会发生体细胞突变或遗传密码的改变。衰老最有可能是由于细胞随着时间的推移而遭受的各种损伤的累积造成的,有一种假说提出,体细胞突变的累积导致细胞逐渐失去功能储备。然而,目前还不清楚这种缓慢形成的分子损伤是如何导致70岁左右器官功能迅速下降的。

威康桑格研究所、剑桥干细胞研究所及其合作者研究了从新生儿到老年人的10个人的骨髓中产生的血细胞,以便更好地理解身体是如何衰老的。

3579个血液干细胞的全基因组测序,使研究人员能够确定每个细胞中存在的每个体细胞突变。利用这些信息,研究小组能够建立每个人血液干细胞的“家谱”,第一次提供了一个公正的视角来看待血细胞之间的联系以及这些联系是如何在一个人的一生中发展的。

70岁之后,研究人员发现这些“家谱”发生了重大变化。在65岁以下的成年人中,2万至20万个干细胞对血细胞生成的贡献大致相当。相反,70岁以上的人血液生产极不平衡。

在每一个被调查的老年人中,一小部分放大的干细胞克隆——10到20个——贡献了多达一半的血输出量。由于一种被称为“驱动突变(driver mutations)”的罕见体细胞突变,这些高度活跃的干细胞在人的一生中数量逐渐增加。

这些发现促使该团队提出了一个模型,在这个模型中,血液生产中与年龄相关的变化来自于体细胞突变,导致“自私的”干细胞在老年人的骨髓中占主导地位。这个模型,随着驱动突变的稳步引入,导致几十年来功能改变的克隆体的生长,解释了70岁以后血细胞种群多样性骤然减少和不可避免的转变。哪些克隆体成为显性个体因人而异,因此该模型也解释了老年人患病风险和其他特征的差异。另一项同样发表在《Nature》杂志上的研究,探讨了不同的驱动因子突变如何随时间影响细胞的生长速度。

艾登布鲁克医院血血学注册医师、桑格研究所博士生、该研究的首席研究员Emily Mitchell博士说:“我们的研究结果表明,血液干细胞的多样性在老年时丢失,这是由于具有驱动突变的快速生长克隆的积极选择。这些克隆体胜过生长较慢的克隆体。在许多情况下,干细胞水平的增强可能是有代价的——它们产生功能性成熟血细胞的能力受损,所以可以解释观察到的与年龄有关的血液系统功能丧失。”

Wellcome-MRC剑桥干细胞研究所的助理教授、惠康皇家学会亨利·戴尔爵士研究员、该研究的联合高级研究员Elisa Laurenti博士说:“慢性炎症、吸烟、感染和化疗等因素会导致致癌突变克隆的早期生长。我们预测,这些因素也提出了血液干细胞多样性的下降与衰老相关。可能还有一些因素也会减缓这一进程。我们现在有一项令人兴奋的任务,就是弄清楚这些新发现的突变如何影响老年人的血液功能,这样我们就可以学会如何将疾病风险降至最低,促进健康老龄化。”

桑格研究所癌症、衰老和体细胞突变项目负责人、该研究的高级研究员Peter Campbell博士说:“我们首次证明,一生中稳步累积的突变如何导致70岁后血细胞数量发生灾难性的、不可避免的变化。这个模型最令人兴奋的地方在于它可能也适用于其他器官系统。我们在身体的许多其他组织中看到这些带有驱动突变的自私克隆体随着年龄的增长而扩大——我们知道这可能会增加癌症风险,但它也可能导致与衰老相关的其他功能变化。”               

原文检索:“Clonal dynamics of haematopoiesis across the human lifespan” by Emily Mitchell, Michael Spencer Chapman, Nicholas Williams, Kevin J. Dawson, Nicole Mende, Emily F. Calderbank, Hyunchul Jung, Thomas Mitchell, Tim H. H. Coorens, David H. Spencer, Heather Machado, Henry Lee-Six, Megan Davies, Daniel Hayler, Margarete A. Fabre, Krishnaa Mahbubani, Federico Abascal, Alex Cagan, George S. Vassiliou, Joanna Baxter, Inigo Martincorena, Michael R. Stratton, David G. Kent, Krishna Chatterjee, Kourosh Saeb Parsy, Anthony R. Green, Jyoti Nangalia, Elisa Laurenti, and Peter J. Campbell, 1 June 2022, Nature

“The longitudinal dynamics and natural history of clonal haematopoiesis” by Margarete A. Fabre, José Guilherme de Almeida, Edoardo Fiorillo, Emily Mitchell, Aristi Damaskou, Justyna Rak, Valeria Orrù, Michele Marongiu, Michael Spencer Chapman, M. S. Vijayabaskar, Joanna Baxter, Claire Hardy, Federico Abascal, Nicholas Williams, Jyoti Nangalia, I?igo Martincorena, Peter J. Campbell, Eoin F. McKinney, Francesco Cucca, Moritz Gerstung, and George S. Vassiliou, 1 June 2022, Nature


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