《Nature》有机“分子编辑”的里程碑

2022年8月9日Nature杂志报道了一个里程碑式的成就，来自Scripps研究中心和加州大学洛杉矶分校的化学家们开发出一种精确、灵活、强大的新方法的方法来修饰一类被称为双环氮杂芳烃的化合物，它反映了一种更容易和更灵活的分子设计，使化学家能够合成无数以前无法达到的化学产品，包括潜在的重磅药物。

“这些新方法有效地为化学家提供了一个统一的、实用的、后期的‘分子编辑’工具包，可以用任何想要的顺序在想要的位点上修改双环氮杂芳烃（bicyclic aza-arene）—— 一种通常用于构建药物分子的起始化合物，极大地扩展了药物和其他有用分子的多样性，这些有用分子可以从这些流行的中构建，”研究的共同领导者Jin-Quan Yu博士说，他是Bristol Myers Squibb化学讲座教授，也是Scripps研究中心的Frank and Bertha Hupp化学教授。

用实验室化学技术构建有机分子，也就是所谓的有机合成，一直比在宏观尺度上构建东西更具挑战性。在分子尺度下，一组原子如何运动和相互结合是由一种高度复杂的混合力控制的。虽然化学家们已经开发出了数百种可以将起始化合物转化为其他化合物的反应，但他们缺乏修改广泛存在的只含有碳氢键的碳中心的工具包。

许多合成化学家雄心勃勃的目标，或者说“圣杯”，一直是开发灵活而通用的分子编辑方法，通过破坏起始分子中的碳氢键，在任何位置修改尽可能多的碳原子。具体来说，合成化学家想要以一种流线型和简单的方式，修改他们所选择的原子——通常是碳原子——在一个给定的有机分子的主链上，并修改分子上的多个碳原子，顺序不限。这种能力将使新分子的构建就像通过随意改变单个单词来创建一个句子一样简单。但是，要设计出可以直接修饰某个特定原子的反应，而不是其他在传统化学术语中可能几乎相同的原子，这一困难往往使分子编辑的概念看起来像是一个不可能实现的梦想。

这种新方法已经把这个梦想变成了现实，至少对药物化学家使用的最常见的一类起始分子来说是这样。双环杂氮芳烃是一种相对简单的有机分子，包括两个环状骨架，主要由碳原子构成，但至少有一个氮原子。无数现有的药物和医学相关的天然化合物是由双环杂氮杂芳烃支架构建的。新方法允许化学家在双环杂氮芳烃的不同位置选择性地修饰多个碳原子，当它们与简单的氢原子结合时。这些位点的灵活修饰使得以前难以合成的新的、潜在的与药物相关的结构得以实现。

这些新方法是CH(碳氢)功能化方法的变种:从碳原子中移除一个标准的氢原子，并用一组更复杂的原子取代它。从概念上讲，CH功能化是增加起始分子复杂性的最直接的方法，而Yu实验室以其在这一领域的许多创新而闻名。新方法采用了特殊设计的辅助分子，称为导向模板，可以可逆地锚定在起始分子上，就像建筑起重机一样，有效地引导CH功能化到所需的位点。这些模板被认为是“催化”的，因为它们指导反应，但不被反应消耗，因此不需要不断补充就能继续工作。

原文：Zhoulong Fan, Xiangyang Chen, Keita Tanaka, Han Seul Park, Nelson Y. S. Lam, Jonathan J. Wong, K. N. Houk, Jin-Quan Yu. Molecular Editing of Aza-arene C–H Bonds by Distance, Geometry and Chirality. Nature, 2022