Sci Rep：利用信使RNA教会肌肉细胞产生抗体

商业单克隆抗体是治疗从COVID-19到癌症等疾病的一种有效但昂贵的方法。单克隆抗体通过注射的方式被设计用于附着在病原体的特定部位，这种方式要么中和威胁本身，要么将其标记为威胁，以便免疫系统对其做出反应。

塔夫茨大学的研究员、卡明斯兽医学院传染病和全球健康教授查克·休梅克说，下一代抗体疗法需要更低的成本，希望更强大，以便用于发展中国家和兽医。苏梅克花了几十年时间领导研究传染病免疫疗法，特别是利用骆驼(骆驼或羊驼等动物)产生的抗体。

在7月8日发表在《科学报告》(Scientific Reports)杂志上的一项研究中，苏梅克的团队展示了一些新冠病毒疫苗普遍使用的mRNA技术，可以用来教细胞产生一种由6种连锁骆驼抗体组成的单一蛋白质。这些抗体被设计用来对抗导致肉毒中毒的三种最危险的肉毒毒素。这种策略有效地中和了小鼠体内迅速致死的每种毒素剂量。

Shoemaker说:“这篇论文首次表明，复杂的长生物分子——由六种不同的抗体组成，表达为一种mrna编码的翻译产物——可以真正有效地用作免疫治疗。”“它强调，通过mRNA的传递，我们有了一个多功能的发育治疗平台，以针对许多不同的疾病。”

利用信使核糖核酸(mRNA)构建抗体是一种擅长携带信息的遗传物质。细胞将它们作为从DNA复制而来的代码链，mRNA将其带到蛋白质合成机制中，将这些代码翻译成蛋白质。像苏梅克这样的研究实验室通过创造设计mRNA来操纵这一过程，设计mRNA在配方和注射后，可以将合成的人工代码传递给体内的细胞，从而教会它们构建各种分子，包括疫苗和免疫治疗抗体。

在《科学报告》的论文中，苏梅克和他的合作者，包括主要作者、前卡明斯学院助理教授、现任职于爱德华王子岛大学大西洋兽医学院的让·慕克吉，通过测试信使rna是否能教会小鼠细胞产生由六种不同链接的驼峰抗体组成的单分子，被称为异六聚体，而不是，例如，一种人类抗体。

该研究团队与威克森林大学医学院的麦克纳特实验室以及西雅图生物制药开发商HDT Bio的杰西·伊拉斯姆斯和团队合作，表明肌肉注射配方mRNA到小鼠可以诱导产生六种连锁骆驼脂抗体的多聚体，可以有效中和三种最危险的肉毒杆菌毒素。肉毒中毒是一种罕见的、但可能致命的疾病，由食用不当的罐装或加工食品引起，被美国疾病控制与预防中心视为最令人担忧的生物恐怖威胁之一。

一旦mRNA被注射到老鼠体内，它会被局部细胞吸收，然后产生由mRNA编码的抗毒素抗体，并分泌到血液中。因此，通过注射mRNA，小鼠自身在体内产生抗体。同样的方法也可以应用于其他目标，如炭疽或病毒。

“结果是我所希望的，我们表明，mrna产生的抗体治疗效果和我们将异六聚体蛋白本身注射到小鼠体内时一样好，”Shoemaker说。“据我所知，还没有一项研究能够产生如此庞大和复杂的抗体多聚体，并在动物身上证明它们的功效。”

尽管抗体疗法很强大，但它们很昂贵，一些疗法每剂的费用超过1万美元。目前的方法也主要依赖于人类单克隆抗体，这种抗体一次只能结合一个靶点上的一个位点。驼峰抗体的潜力在于它们可以撒下更大的网。随着mRNA技术成本的下降，主要是因为对COVID-19疫苗的投资，一种五位数的治疗方法可能很快就会变成几美元。

苏梅克说:“COVID-19将信使rna技术推向了新的高度，它已经实现了，但还远没有达到可以批量交付的平价产品的地步。”“与传统抗体相比，驼峰抗体生产成本低、稳定性长、开发速度快，而且我们开始证明，它们可以以更便宜、更有效的方式应用。”

苏梅克的下一步是寻找将这个平台应用于发展中国家的病原体的方法，他的大部分职业生涯都在研究这些病原体，比如导致儿童腹泻的细菌和寄生虫。

休梅克说:“我们的热情在于利用生物技术的工具，帮助那些目前还不能从中受益的人。”“这是我工作的巅峰——我们相信我们现在可以开发和提供更便宜、更实用的抗体疗法。现在的工具可以将这些经过良好验证的高效产品带给发展中国家和兽医，但目前非常昂贵，我想帮助实现这一点。”

本文所报道的研究得到了美国国立卫生研究院的支持，奖项编号为R01AI125704和R01AI093467，分别来自美国国家过敏和传染病研究所和美国国防高级研究计划局。关于作者、资助者和利益冲突的完整信息可以在已发表的论文中找到。

文章标题

Intramuscular delivery of formulated RNA encoding six linked nanobodies is highly protective for exposures to three Botulinum neurotoxin serotypes