Nature发文：细胞如何修复与长寿有关的“回收系统”

Fluorescence microscopy images showing the endoplasmic reticulum network (green) wrapping around damaged lysosomes (red). The cell nucleus is shown in blue. — **荧光显微镜图像显示内质网(绿色)包裹着受损的溶酶体(红色)。细胞核用蓝色表示。**

匹兹堡大学的研究人员首次描述了细胞修复受损溶酶体的途径，溶酶体是通过回收细胞垃圾来延长寿命的结构。这些发现是理解和治疗由渗漏溶酶体引起的与年龄相关的疾病的重要一步。

“溶酶体损伤是衰老和许多疾病的一个标志，特别是神经退行性疾病，如阿尔茨海默氏症，”文章作者谭小军Jay Xiaojun Tan博士说，“我们的研究确定了一系列步骤，我们认为这是溶酶体修复的通用机制，我们将其命名为PITT通路。”

作为细胞的回收系统，溶酶体含有强大的消化酶，可以降解分子废物。这些内容物被一层膜隔开，以防止细胞的其他部分受损，这层膜就像危险废物处理设施周围的铁链围栏一样。虽然这道栅栏可能会破裂，但健康的细胞会迅速修复受损的部分。为了更多地了解这个修复过程，Tan与文章另一作者，杰出医学教授Toren Finkel合作。

首先，研究人员通过实验破坏了实验室培养细胞中的溶酶体，然后测量了到达现场的蛋白质。结果发现，一种名为PI4K2A的酶在几分钟内就会在受损的溶酶体上积累，并产生高水平的信号分子PtdIns4P。

“PtdIns4P就像一个危险的信号。它告诉细胞，‘嘿，我们这里有问题，’然后，这个警报系统会招募另一组名为orp的蛋白质。”

Tan解释说，ORP蛋白质的工作原理就像是绳子。该蛋白的一端与溶酶体上的PtdIns4P红旗结合，另一端与内质网结合，内质网是参与蛋白质和脂质合成的细胞结构。

“内质网像毯子一样包裹着溶酶体，正常情况下，内质网和溶酶体几乎不接触，但一旦溶酶体受损，我们发现它们会拥抱在一起。”

通过这种结合，胆固醇和一种叫做磷脂酰丝氨酸的脂质被运送到溶酶体，帮助修补膜栅栏上的漏洞。磷脂酰丝氨酸还激活了一种名为ATG2的蛋白质，该蛋白充当桥梁，将其它脂质转移到溶酶体，这是PITT(phosphoinositide-initiated membrane tethering and lipid transport，生物通注)通路中的最后一个膜修复步骤。

Finkel说:“这个系统的美妙之处在于，PITT途径的所有成分都已知存在，但它们在这个序列中相互作用或对溶酶体修复功能不知道。我相信这些发现将对正常衰老和与年龄相关的疾病产生许多影响。”

研究人员猜测，在健康人体内，溶酶体膜上的小裂口会通过PITT途径迅速修复。但如果损伤太广泛或修复途径受损——由于年龄或疾病——渗漏溶酶体就会积累。在阿尔茨海默病中，受损溶酶体中tau原纤维的泄漏是疾病进展的关键步骤。

当Tan删除编码通路中第一个酶PI4K2A的基因时，他发现tau原纤维扩散急剧增加，这表明PITT通路的缺陷可能导致阿尔茨海默病的进展。在未来的工作中，研究人员计划开发小鼠模型，了解PITT通路是否能保护小鼠免受阿尔茨海默病的影响。

本研究得到了美国国立卫生研究院(P30AG024827、R01HL142663、R01HL142589、U54AG075931、K01AG075142)和UPMC竞争医学研究基金的支持。