Nature：当年杀死最多人类的疾病驱动了人类免疫相关基因的选择

A member of the Barreiro lab works in the tissue culture hood — **图片:巴雷罗实验室的一名成员在组织培养罩中工作**

黑死病是有记录以来死亡人数最多的单一事件，在不到五年的时间里杀死了多达50%的欧洲人口。芝加哥大学、麦克马斯特大学和巴斯德研究所的新研究发现，有证据表明，人类历史上有记录的最黑暗的时期之一给人类人口带来了重大的选择压力，改变了某些与免疫相关的基因变异的频率，影响了我们今天对疾病的易感性。研究结果于10月19日发表Nature。

全球流行的黑死病在北非、欧洲和亚洲的城市中夺走了30%到60%的人的生命，对人类产生了巨大的影响——显然，对我们的基因组也产生了影响。

“这是评估单一病原体对人类进化影响的一种非常直接的方式，”芝加哥大学遗传医学教授、该研究的共同资深作者Luis Barreiro博士说，“长期以来，人们一直推测黑死病可能是选择的一个重要原因，但很难在观察现代人口时证明这一点，因为从那时到现在，人类不得不面对许多其他的选择压力。解决这个问题的唯一办法就是缩小我们正在考虑的时间窗口。”

在这项研究中，多亏了最近的测序技术的进步，科学家们从来自伦敦和丹麦的200多个人的骨头中检测了古代DNA样本，这些人在13世纪40年代末黑死病席卷该地区之前、期间和之后死亡。通过对一组300个免疫相关基因的定向测序，他们确定了4个基因，根据变体的不同，这些基因可以保护或增加对这种疾病的易感性．

Barreiro说:“据我所知，这是第一次证明黑死病确实是人类免疫系统进化的一个重要的选择性压力。”

研究团队将注意力集中在一个与易感性关系特别密切的基因上:ERAP2．拥有一种被称为rs2549794的特定基因变体的两份拷贝的个体，能够产生该基因的完整拷贝ERAP2因此，与另一种导致截断和无功能版本的转录本相比，该转录本产生更多的功能性蛋白质。功能性ERAP2在帮助免疫系统识别感染的存在方面发挥作用。

Barreiro说:“当巨噬细胞遇到细菌时，它会把细菌切成碎片，然后提交给其他免疫细胞，表明感染了。”拥有这种基因的功能性版本似乎创造了一种优势，可能是通过增强我们的免疫系统感知入侵病原体的能力。据我们估计，拥有两份rs2549794变异的人比拥有两份非功能性变异的人在黑死病中存活的可能性高出40%。”

该团队甚至还测试了rs2549794变体如何影响活的人类细胞对抗鼠疫的能力，确定表达两个变体副本的巨噬细胞在中和方面更有效，与那些没有它的人相比。

“研究ERAP2变体的影响在体外让我们可以从功能上测试不同的变异是如何影响现代人免疫细胞的行为的，研究结果支持了古代DNA证据，即rs2549794对鼠疫具有保护作用。”

研究小组进一步得出结论，rs2549794的选择是进化对我们基因组平衡作用的一部分;而ERAP2对黑死病有保护作用，在现代人群中，同样的变异与自身免疫疾病的易感性增加有关，包括作为克罗恩病的已知风险因素。

“像黑死病这样的疾病和流行病会对我们的基因组产生影响，就像考古项目需要探测一样。这是第一次研究流行病如何改变我们的基因组，而在现代人群中却未被发现。这些基因处于平衡选择状态——在数百年的鼠疫流行期间提供了巨大保护的基因现在被证明与自身免疫有关。过度活跃的免疫系统在过去可能很好，但在今天的环境中可能没有那么有帮助。”

未来的研究将扩大该项目的规模，检查整个基因组，而不仅仅是选定的一组免疫相关基因;该团队希望探索影响现代人对细菌易感性的基因变异，并将它们与这些古代DNA样本进行比较，以确定这些变异是否也是自然选择的结果。

Barreiro说:“关于病原体是如何影响人类进化的有很多讨论，因此能够正式展示哪些途径和基因被锁定确实有助于我们理解是什么让人类适应和生存到今天。这告诉我们，是什么机制让我们在历史上生存下来，以及为什么我们今天还在这里。”