《Science》肝脏战场——男女免疫和代谢的区别

加州大学旧金山分校(UCSF)的科学家们开发了一种基于进化生物学的新方法来研究性别歧视疾病。他们的理论是，男性和女性在肝脏的免疫和新陈代谢之间的权衡中选择了相反的道路。这有助于雄性对抗在争夺优势的战斗中受伤的细菌感染，同时帮助雌性储存皮下脂肪以在食物短缺时生存。通过对小鼠的研究，科学家们描绘了一种调节脂质的信号通路的活动，这种信号通路将脂肪储存在雄性小鼠的肝脏中，并将其释放到雌性小鼠的血液中。这个通路也对生长激素有反应。

这种现象可能塑造了男性的生理机能，在当今的高热量环境中具有风险。这些发现与脂肪肝尤其相关，脂肪肝影响着四分之一的美国人口。它主要发生在男性，直到女性进入更年期。

实验发现，受大肠杆菌感染的雄鼠存活率是雌鼠的三倍。而雌性出现了高脂血症，这种情况在患有严重败血症的人类中也会出现。降低他们的脂质水平帮助他们存活下来。

然后，研究人员通过给小鼠喂食高脂肪食物，研究了雄性和雌性小鼠对过度饮食这一当代环境挑战的反应。雄性患上脂肪肝和葡萄糖耐受不良，这可能导致2型糖尿病，但雌性没有。即使雌雄增加的体重相似，情况也是如此。

研究小组在寻找可以解释这一现象的文献中，发现了一种名为BCL6的转录因子，它可以防止肝脏中的脂肪分解，在雄性小鼠中更多地存在。删除这种蛋白质的基因消除了雄性的肝脏脂肪，同时也消除了它们在感染中存活的能力。

“肝脏中的宿主防御程序是导致男性脂肪肝的诱发因素，”Joni Nikkanen博士说，她是细胞分子药理学系的博士后，与Ajay Chawla博士一起开始了这项研究，Ajay Chawla博士以前在UCSF，现在在默克研究实验室。

他说:“我们从进化的角度来解释为什么会有这样的程序——因为它们保护雄性免受细菌感染。但在另一种情况下，这些同样的项目对你不再有好处，你会发展成更严重的脂肪肝。”

研究小组还研究了BCL6的存在如何影响肝脏中的基因表达。这一过程开始于青春期，这时雄性会产生更多的睾丸激素，他们的脑垂体开始分泌生长激素，出现尖峰和尖谷。

研究结果表明，生长激素可能是治疗成人脂肪肝的一种潜在疗法，这一想法目前正在测试中。它的作用已经在脑垂体不能产生足够的生长激素的儿童身上得到了很好的证实。男性儿童尤其容易患上脂肪肝，但当他们服用生长激素来治疗他们的矮小身材时，脂肪肝就会消失。这项工作还扩展了人体如何对抗感染的科学观点，将肝脏等器官也包括在内。

“战斗仍在感染和免疫系统之间进行，”该研究的合著者Omer Gokcumen博士说。“但肝脏主宰着战场。”

原文：An evolutionary trade-off between host immunity and metabolism drives fatty liver in male mice