衰老小鼠体内多胺亚精胺的含量减少，补充多胺亚精胺具有恢复作用，延长寿命。Al-Habsi等人探讨亚精胺的丢失是否会导致老年小鼠抗肿瘤免疫功能的丧失。恢复亚精胺浓度增强程序性死亡配体-1（PD-L1）单克隆抗体治疗的抗肿瘤反应。亚精胺通过增加脂肪酸氧化直接影响T细胞功能。标记亚精胺与线粒体三功能蛋白复合物的组分结合，从而增加脂肪酸氧化和ATP的生成。作者认为这些作用可能与亚精胺的延寿作用有关。
简介
在哺乳动物中，免疫系统的能力随着年龄的增长而降低。这是由多种因素引起的，包括胸腺退化导致的T细胞抗原库的减少和多样性；炎症引起的细胞代谢变化；以及免疫细胞有缺陷的增殖、分化或生存能力。老年人经常遭受严重的感染和癌症，与年轻患者相比，通常应用的治疗方法，包括程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）阻断疗法在癌症免疫治疗中是无效的。生物源性多胺亚精胺（SPD）随着年龄的增长而减少，补充SPD可以改善或延缓一些与年龄相关的疾病，包括免疫系统的疾病。SPD使免疫系统恢复活力的机制包括增强自噬、翻译活性和线粒体代谢。在动物模型中，补充SPD可以增强抗肿瘤免疫。然而，SPD缺乏与衰老引起的T细胞免疫抑制之间的关系尚不清楚。
理论基础
因为CD8+T细胞是肿瘤免疫的关键，我们研究了衰老对CD8+T细胞代谢和功能特性的影响。我们询问SPD不足是否是导致老年小鼠对PD-1抗体治疗无反应的一个因素。我们试图描述CD8+T细胞的SPD特征对老龄小鼠群的影响及SPD作用的分子机制。
结果
我们发现CD8+T细胞内SPD的总浓度和游离浓度来自老年小鼠的浓度大约是年轻小鼠的一半。生物能量，与年轻CD8相比，衰老的CD8+T细胞线粒体活性受损，耗氧率、ATP生成和脂肪酸氧化活性降低。
我们发现补充SPD增强了PD-1阻断免疫疗法对老年小鼠的抗肿瘤活性。补充SPD对肿瘤对单一抗程序性死亡配体1（PD-L1）抗体治疗无反应的年轻小鼠也有效。SPD和抗PD-L1抗体联合治疗可促进CD8+T细胞的体内增殖、细胞因子的产生和线粒体ATP的产生。在体外，SPD能有效增强线粒体功能，并在1h内将棕榈酸酯代谢为三羧酸循环组分，提示SPD可能直接与线粒体相关蛋白结合。生化分析证实SPD与线粒体三功能蛋白（MTP）结合，MTP是脂肪酸β-氧化的核心酶。β亚基由β和β组成。用合成和纯化的MTP进行了几种分析揭示了SPD具有很强的亲和力[结合亲和力（离解常数，Kd)=0.1μM]和变构增强了它们的酶活性。此外，我们还发现，精胺是SPD的另一种多胺，具有重要的细胞保护功能，直接与MTP结合，竞争性地抑制SPD的FAO活性，提示SPD和精胺平衡对FAO评估衰老细胞的重要性。T细胞特异性缺失MTPα亚单位可阻断SPD对PD-1阻断免疫治疗的增强作用，表明MTP是SPD依赖性T细胞活化所必需的。
结论
补充SPD可增强FAO活性，增强CD8+T细胞的线粒体活性和抗细胞毒性功能。我们对SPD的特性提供了新的见解，可能有助于制定预防和改善年龄相关免疫病理结果的策略，并对抗PD-1阻断治疗癌症的无反应性，而不论年龄。SPD与MTP结合并激活T细胞中的FAO。与年轻T细胞相比，老化T细胞中SPD浓度降低，导致FAO活性和ATP生成降低。补充SPD能激活FAO在老年和年轻T细胞中的作用，从而提高PD-1阻断肿瘤免疫治疗的疗效。
原文：Spermidine activates mitochondrial trifunctional protein and improves antitumor immunity in mice
