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《Cell》病毒基因组中发现大量潜在的基于CRISPR的基因组编辑工具

Coloured transmission electron micrograph (TEM) of T2 bacteriophages attached to a bacterial cell wall fragment.

噬菌体(这里看到的是正在攻击细菌细胞)可能会使用CRISPR-Cas系统来相互竞争——或者操纵宿主体内的基因活性。

对病毒基因组的系统扫描揭示了大量潜在的基于CRISPR的基因组编辑工具。

CRISPR-Cas系统在细菌和古生菌的微生物世界中很常见,它们通常帮助细胞抵御病毒。但是11月23日发表在《Cell》杂志上的一项分析发现,在可感染这些微生物的病毒的公开基因组序列中,有0.4%存在CRISPR-Cas系统。研究人员认为,这些病毒利用CRISPR-Cas彼此竞争,并有可能操纵宿主的基因活性,使之对自己有利。

其中一些病毒系统能够编辑植物和哺乳动物的基因组,并具有结构紧凑和编辑效率高的特点,这可以使它们在实验室中发挥作用。

马里兰州贝塞斯达美国国家生物技术信息中心的计算生物学家Kira Makarova说:“这是在发现CRISPR-Cas系统的巨大多样性方面向前迈出的重要一步。这里发现了很多新奇的东西。”

DNA-cutting防御

尽管CRISPR-Cas最为人所知的是在实验室中用来改变基因组的工具,但它在自然界中可以作为一种基本的免疫系统发挥作用。大约40%的样本细菌和85%的样本古生菌具有CRISPR-Cas系统。通常,这些微生物可以捕获入侵病毒的基因组片段,并将序列存储在自己的基因组区域,称为CRISPR阵列。然后,CRISPR阵列作为模板生成RNA,引导CRISPR相关(Cas)酶切割相应的DNA。这可以使携带该阵列的微生物切割病毒基因组,并有可能阻止病毒感染。

病毒有时会获取宿主基因组的片段,研究人员此前在病毒基因组中发现了CRISPR-Cas的孤立例子。如果这些被窃取的DNA片段给病毒带来了竞争优势,它们就可以被保留并逐渐修改,以更好地服务于病毒的生活方式。例如,一种感染霍乱弧菌的病毒使用CRISPR-Cas切割并使细菌中编码抗病毒防御的DNA失效。

加州大学伯克利分校的分子生物学家Jennifer Doudna和微生物学家Jillian Banfield和他们的同事决定对感染细菌和古生菌(噬菌体)的病毒中的CRISPR-Cas系统进行更全面的研究。令他们惊讶的是,他们发现了大约6000个这样的基因,包括所有已知类型的CRISPR-Cas系统的代表。“有证据表明,这些系统对噬菌体是有用的,”Doudna说。

该团队发现,在通常的CRISPR-Cas结构上存在着广泛的变异,一些系统缺少组件,而另一些系统异常紧凑。在巴黎法国国家科学研究中心研究噬菌体生态和进化的Anne Chevallereau说:“即使噬菌体编码的CRISPR-Cas系统很罕见,它们也是高度多样化和广泛分布的。大自然充满了惊喜。”

小而高效

病毒基因组趋于紧凑,一些病毒的Cas酶非常小。这可能为基因组编辑应用提供一个特别的优势,因为较小的酶更容易穿梭到细胞中。Doudna和她的同事们专注于一组叫做Casλ的Cas小酶,他们发现其中一些酶可以用来编辑实验室培养的来自拟南芥(拟南芥)、小麦和人类肾脏细胞的基因组。

结果表明,病毒Cas酶可以加入在微生物中发现的越来越多的基因编辑工具的行列。杜德纳说,尽管研究人员已经发现了自然界中其他的小型Cas酶,但迄今为止,其中许多酶在基因组编辑应用中相对低效。相比之下,一些病毒Casλ酶结合了小体积和高效率。

与此同时,研究人员将继续寻找已知CRISPR-Cas系统的潜在改进微生物。Makarova预计,科学家还将寻找被质粒(可以从微生物转移到微生物的DNA片段)捕获的CRISPR-Cas系统。

她说:“每年我们都有数千个新的基因组可用,其中一些来自非常不同的环境。所以这真的会很有趣。”


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