Nature Chemistry：为什么同义突变并不总是沉默的

新的模型显示了同义突变——那些改变基因DNA序列但不改变编码蛋白质序列的突变——仍然可以影响蛋白质的生产和功能。

宾夕法尼亚州立大学化学家领导的一组研究人员模拟了改变蛋白质合成速度(而不是组成蛋白质的氨基酸序列)的基因变化如何导致错误折叠，从而改变蛋白质的活性水平，然后在实验上证实了他们的模型。

蛋白质是由一长串氨基酸组成，然后折叠成三维功能结构。每个氨基酸都是由DNA字母表a、T、C和G中的三联体字母编码的，称为密码子，但在这个系统中存在冗余，因此多个密码子可以对应相同的氨基酸。

因此，如果突变产生了“同义密码子”，那么改变基因DNA序列的突变不一定会改变编码蛋白质的序列。为了制造蛋白质，细胞核中的DNA首先被转录成信使RNA (mRNA)。然后信使rna被运送出细胞核，在那里被一种叫做核糖体的细胞器翻译成新生的蛋白质。转译后，蛋白质被折叠成最终的功能形式。

宾夕法尼亚州立大学(Penn State)计算与数据科学研究所(Institute for Computational and Data Sciences)成员、化学教授埃德·奥布莱恩(Ed O' brien)是该研究团队的负责人之一，他说:“我们过去常常交替使用‘同义词’和‘沉默’来描述那些不会改变蛋白质序列的突变，因为人们认为它们不会改变蛋白质的功能。”“但是，我们已经知道，不是所有的同义突变都是沉默的。20多年前，研究表明同义突变可以降低蛋白质的活性，但仍不知道是什么在分子水平上导致了这种变化。”

该研究团队使用了多尺度建模方法，利用理论和计算来模拟蛋白质合成过程中分子水平上发生的事情，以预测可能由同义突变导致的蛋白质结构变化，从而改变蛋白质的活性。一篇描述该研究的论文发表在12月5日的《自然化学》杂志上。

“由于各种原因，核糖体以不同的速度翻译一些密码子，”宾夕法尼亚州立大学化学助理研究教授Yang Jiang 说，他也是这篇论文的第一作者。“对于三种不同的酶——催化生化反应的特殊蛋白质——我们模拟了一种由快速翻译密码子组成的mRNA版本和一种由缓慢翻译密码子组成的mRNA版本，然后模拟了新生蛋白质的产生、翻译后如何折叠以及其活性。”

该团队对蛋白质活性变化的预测与之前测量的一种酶的实验结果相吻合。然后对其他两种酶进行了实验，它们的活性变化也与模型预测的相匹配。然后，他们从模型中检测了预测的蛋白质结构和折叠路径，试图识别可能导致活性变化的分子水平变化。

Jiang说:“在我们的模型中，我们发现了一类新的蛋白质错误折叠，我们称之为‘非共价套索纠缠’。”“基本上，蛋白质的一部分形成了一个闭环，蛋白质的一端错误地穿过了这个环，并被困了很长一段时间。”

“所以，问题是‘这是怎么发生的?’我们可以用我们的模型来跟踪蛋白质的折叠路径来解决这个问题，我们在折叠过程中看到了拐点，蛋白质可以沿着一条路径移动，导致正确折叠的蛋白质，也可以沿着一条路径导致套索纠缠。我们称之为动能分割蛋白质被转译的快慢——这一过程的动力学——似乎会影响蛋白质更可能走哪条路径。”

这些关于蛋白质合成动力学如何影响蛋白质结构和功能的新见解可能会在从生物化学到生物技术和医学等领域产生影响。

“蛋白质折叠领域的主导范式一直是序列决定结构，”O'Brien说。“我们的研究结果为动力学如何控制蛋白质结构和功能提供了解释和说明。这对任何涉及蛋白质合成的领域都有影响。蛋白质错误折叠也会导致一些人类疾病，所以我们的工作表明，未来可能存在一类全新的药物靶点，用于开发药物。”

除了奥布莱恩和姜瑜，该团队还包括宾夕法尼亚州立大学的Syam Sundar Neti、Ian Sitarik、Priya Pradhan和Squire J. Booker;以及约翰霍普金斯大学的Philip To、Yingzi Xia和Stephen D. Fried。该研究由美国国立卫生研究院和美国国家科学基金会资助。霍华德·休斯医学研究所和宾夕法尼亚州立大学计算和数据科学研究所提供了其他支持。

Journal Reference:

Yang Jiang, Syam Sundar Neti, Ian Sitarik, Priya Pradhan, Philip To, Yingzi Xia, Stephen D. Fried, Squire J. Booker, Edward P. O’Brien. How synonymous mutations alter enzyme structure and function over long timescales. Nature Chemistry, 2022; DOI: 10.1038/s41557-022-01091-z